Mutageniciteten för olika ämnen bestäms vanligtvis med hjälp av konventionella in vivo och in vitro metoder. Att övergå till in silico metoder vore både etiskt och miljö- mässigt gynnsamt. Flera olika parametrar kan användas för att förutse mutagenicitet. Bland dessa ingår energin för lägsta oockuperade molekylorbitalen (LUMO), aktiveringsenergin, lokala min/max i elektrostatiska potentialen (Vs,min/Vs,max), lokala min i ”electron attachment energy” (Es,min ), med flera. Aktiveringsenergin är en parameter som kan förutspå mutagenicitet med hög noggrannhet, förutsatt att reaktionsmekanismen antingen är känd eller kan antas. Däremot är beräkningskostnaden för aktiveringsenergin hög. Mutagen-X (MX) och dess analoger (föreningar med samma grundstruktur men olika funktionella grupper, totalt 29 olika föreningar), är föreningar vars mutagenicitet har bestämts med hjälp av traditionella metoder men har nyligen också kunnat bestämmas genom kvantkemiskmodellering. Kvantkemiskmodellering har med framgång implementerats i studien av Kari Tuppurainen [1]; där LUMO har bestämts för MX och dess analogier. Utöver detta visades även en statistiskt signifikant korrelation mellan LUMO för MX och dess analoger och den biologiska aktiviteten som bestämdes med hjälp av Ames test. Målet med detta arbete har varit att undersöka vare sig mutageniciteten för MX och dess analogier kan även bestämmas genom att beräkna Es,min, Vs,max och aktiveringsenergin. Reaktionen som undersöktes var en Michael additionsreaktion mellan amingruppen på kvävebasen guanin och betapositionen på MX och dess analogier. Av den anledningen utvärderades parametrarna (Es,min, Vs,max och aktiveringsenergin) vid betapositionen. De beräknade värdena för Es,min var korrelerade med biologiska aktiviteten. Även aktiveringsenergierna för MX och dess analogier beräknades vid betapositionen och korrelerades sedan med biologiska aktiviteten och Es,min värdena. Om en statistiskt signifikant korrelation observerades mellan aktiveringsenergin och Es,min värdena, hade detta varit en indikation att Es,min värden kan användas för att ersätta aktiveringsenergin. Es,min värden har en jämförelsevis låg beräkningskostnad. Dock observerades ingen statistiskt signifikant korrelation mellan Es,min värdena och biologiska aktiviteten. Vidare observerades ingen statistiskt signifikant korrelation mellan aktiveringsenergin och biologiska aktiviteten och/eller Es,min värdena. Därmed fanns flera indikationer att den tänkta reaktionsmekanismen var felaktig. Under efterforskningen hittades en studie som visade att en-elektronreduktionsmekanismen var den mest troliga reaktionsmekanismen för den undersökta reaktionen. Detta kan vara en förklaring till varför en statistiskt signifikant korrelation kunde observeras mellan LUMO och biologiska aktiviteten, medan ingen korrelation observerades för Es,min, Vs,max och aktiveringsenergin mot biologiska aktiviteten. Avsaknaden av en korrelation för dessa parametrar anses bero på att den föreslagna reaktionsmekanismen var felaktig. Vidare studier hade behövts för att undersöka dessa parametrars förmåga att kunna förutse mutagenicitet. / Mutagenicity of various compounds is traditionally predicted by conventional in vivo and in vitro methods. However, transitioning to in silico methods would be beneficial both ethically and environmentally. The descriptors that can be used to predict mutagenicity are the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO) energy, activation energy, the local minimum / maximum electrostatic potential energy (Vs,min/Vs,max), the minimum local electron attachment energy (Es,min), etc. The activation energy is a descriptor that can predict mutagenicity accurately provided that the reaction mechanism is known or can be assumed. However, determining the activation energy is computationally costly. Mutagen-X (MX) and its analogues (compounds with the same backbone but different functional groups, 29 compounds in total), are compounds of which the mutagenicity had been characterized by traditional means but recently also using an in silico method – molecular modeling. Molecular modeling had been successively employed in the study by Kari Tuppurainen [Source]; the LUMO of MX and its analogues had been computed and, importantly, the obtained values demonstrated a statistically significant correlation with the biological activity determined using Ames test. The aim of this thesis was to investigate whether the mutagenicity of MX and its analogues could also be determined by computing Es,min, Vs,max and the activation energy. The studied reaction was a Michael addition reaction between an amine group on the guanine nucleobase and the beta position of MX and its analogues. Therefore, the studied parameters (Es,min, Vs,max and the activation energy) were evaluated at the beta position. The computed Es,min values were correlated with the biological activity. Activation energies for MX and its analogues were also computed at the beta position and then correlated with the biological activity and Es,min values. If a highly statistically significant correlation between the activation energy and Es,min values at the beta position would have been observed, that would indicate that Es,min values could be used as a substitute for the activation energy. Es,min values have comparatively low computational cost. However, no statistically significant correlation between Es,min values and the biological activity was observed. Furthermore, no statistically significant correlation was observed between the activation energy and biological activity and/or Es,min values, respectively. Thus, there were several indications that the proposed reaction mechanism was incorrect. After consulting literature, we learned that the one electron reduction mechanism would be a more probable reaction mechanism. This could be an explanation as to why a highly statistically significant correlation could be observed for LUMO vs. the biological activity, whereas no correlation was observed for Es,min, Vs,max, the activation energy versus the biological activity. The absence of a correlation for these parameters is thought to be due to the proposed reaction mechanism being inaccurate. Additional studies would have to be performed to further investigate the predictive abilities for mutagenicity of the studied parameters.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UPSALLA1/oai:DiVA.org:kth-298364 |
| Date | January 2021 |
| Creators | Petrovic, Katarina |
| Publisher | KTH, Tillämpad fysikalisk kemi |
| Source Sets | DiVA Archive at Upsalla University |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Student thesis, info:eu-repo/semantics/bachelorThesis, text |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | TRITA-CBH-GRU ; 2021:118 |
Page generated in 0.1136 seconds