L'induction par le phénobarbital (PB) de gènes codant pour des cytochromes P450 (P450) est un phénomène d'intérêt autant dans l'étude du métabolisme des médicaments qu'en cancérologie. Les gènes CYP2B1 et CYP2B2 chez le rat sont induits de façon spectaculaire dans le foie de l'animal en réponse à une exposition au PB. La quantité d'ARN messagers des deux gènes combinés peut atteindre plus de cent fois le niveau normal. Cette augmentation de la transcription en réponse au PB dépend d'un segment de 163 paires de bases situé à environ 2.2 kilobases en amont du site d'initiation de la transcription des deux gènes. Ce segment se comporte comme un amplificateur transcriptionnel et constitue une unité de réponse au PB (PBRU). Le PBRU contient au moins trois sites putatifs de fixation pour des récepteurs nucléaires désignés NRl, NR2 et NR3. Le récepteur nucléaire CAR {constitutive androstane receptor) se déplace du cytoplasme vers le noyau en réponse au PB. Ce récepteur nucléaire a également la capacité de se fixer sur les sites NRl, NR2 et NR3 pour activer la transcription. Le rôle proposé de CAR dans la réponse au PB fut évalué dans un système de culture primaire d'hépatocytes de rat ainsi que dans des cellules CV-1. La conversion des sites NRl et NR2 en sites de haute affinité pour CAR fut utilisée afin d'évaluer la fonction de ces éléments de réponse. Par ailleurs, les segments d'ADN génomiques qui agissent comme amplificateurs transcriptionnels contiennent généralement plusieurs sites de fixation pour différents facteurs de transcription. L'analyse fonctionnelle du PBRU a servi de point de départ pour la mise au point d'une approche bioinformatique visant à identifier des segments d'ADN qui contiennent des regroupements statistiquement improbables de motifs signatures. La rareté de ces regroupements fut évaluée sur des distances de plusieurs mégabases afin d'en démontrer la corrélation avec les segments d'ADN génomique qui ont des propriétés régulatrices sur la transcription des gènes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/18995 |
| Date | 12 April 2018 |
| Creators | Paquet, Yanick |
| Contributors | Anderson, Alan |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xii, 216 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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