L’abiratérone (Abi) est un inhibiteur de synthèse des androgènes de type stéroïdien utilisé dans le traitement du cancer de la prostate. Le métabolisme de l’Abi entraîne la formation de métabolites pharmacologiquement actifs agissant soit comme inhibiteur de synthèse, antagoniste ou agoniste du récepteur androgénique. Leur concentration plasmatique est très variable alors que la suppression androgénique suivant le traitement varie considérablement. L’action de la voie métabolique de glucuronidation sur ces composés de type stéroïdien n’est pas connue. Cette voie enzymatique, médiée par les enzymes UGT, représente une étape clé du métabolisme des médicaments et de l’homéostasie de nombreuses molécules endogènes incluant un rôle primordial dans la régulation des voies hormonales ciblées par l’Abi. L’objectif de mes travaux était d’évaluer le métabolisme de l’Abi par la voie de glucuronidation, d’étudier l’effet potentiel de la variabilité génétique de cette voie et enfin, d’explorer une possible interaction avec la glucuronidation des stéroïdes. Les données recueillies révèlent que l’Abi et ses métabolites actifs sont conjugués par l’enzyme hépatique UGT1A4 in vitro et confirment que ces nouveaux métabolites sont présents en circulation chez les patients traités. Plusieurs variations polymorphiques du gène UGT1A4 entraînent une perte de fonction de l’enzyme et une réduction significative de l’inactivation de l’Abi et de ses métabolites in vitro, suggérant que les patients porteurs de ces polymorphismes génétiques pourraient être exposés à des concentrations plus élevées des composés pharmacologiques actifs. L’importance de cette voie métabolique demeure à être établie in vivo. De plus, nos données révèlent que l’Abi et ses métabolites sont des inhibiteurs puissants de l’inactivation des androgènes et de leurs précurseurs surrénaliens par la voie des UGT tant au niveau du foie que des cellules cancéreuses prostatiques. Ces découvertes laissent présager que la relation entre l’exposition à l’Abi et à ses métabolites, la suppression androgénique subséquente en cours de traitement à l’Abi et, ultimement, la réponse clinique des patients est complexe. Une étude plus approfondie des facteurs génétiques et pharmacologiques ainsi qu’un profilage plus complet des hormones stéroïdiennes chez les patients traités est nécessaire afin d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse à la thérapie antihormonale. / Abiraterone (Abi) is a selective steroidal inhibitor of androgens biosynthesis used for the treatment of advanced prostate cancer. Abi is known to be metabolised into pharmacologically active metabolites having either androgen synthesis inhibitor activity or antagonistic/agonistic activity toward the androgen receptor. Plasma concentration of these metabolites and androgen suppression are highly variable between treated patients. The activity of UGT enzymes toward these steroidal molecules is currently unknown. This pathway mediated by UGT enzymes is a key step in the metabolism of drugs and endogenous molecules. These enzymes have a primary role in the regulation of hormonal pathway targeted by Abi. We aimed to study the metabolism of Abi by the glucuronidation pathway, the genetic variability of UGT enzymes as well as the impact of this pathway on steroids inactivation. Data obtained point out UGT1A4 as the main enzyme implicated in the glucuronidation of Abi and its metabolites in the liver and they also show significant circulating levels of these new metabolites within treated patients. Moreover, many polymorphisms in this metabolic pathway lead to a loss of function of UGT1A4 and to the abrogation of the inactivation of Abi and its metabolites, suggesting that carriers of these polymorphisms might be exposed to higher concentrations of pharmacologically active metabolites. Finally, additional data revealed potent inhibitor activity of Abi and its metabolites toward androgens and adrenal precursor’s inactivation by UGTs expressed in liver and prostatic tissues. Our study shows that the relationship between the exposition to Abi and its metabolites, the androgenic suppression and the clinical response observed in treated patients is complex and suggest that genetic, pharmacologic and metabolomic analysis could allow the identification of new predictive biomarquers of the response toward the antihormonal therapy in patients treated with Abi.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/68340 |
| Date | 27 January 2024 |
| Creators | Vaillancourt, Joanie |
| Contributors | Lévesque, Éric, Guillemette, Chantal |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiv, 88 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
Page generated in 0.0026 seconds