Pendant l'ontogenèse, les progéniteurs hématopoïétiques sont générés en 3 vagues indépendantes. Les 2 premières (primitive, puis transitoire définitive) ont lieu dans le sac vitellin (SV), avant la génération des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH), qui apparaissent plus tard au niveau de la région "Aorta‐Gonad‐Mesonephros" (AGM), lors de la 3ème vague, dite définitive. Tal1/SCL et son paralogue Lyl‐1 appartiennent à un complexe transcriptionnel qui régule le développement hématopoïétique. Tal‐1/SCL est indispensable à la spécification des progéniteurs hématopoïétiques des 3 vagues. Par contre, le rôle de Lyl‐1 lors du développement hématopoïétique est mal connu. Grâce au gène rapporteur lacZ des souris Lyl‐1lacZ, nous montrons que Lyl‐1 marque et régule les progéniteurs macrophagiques primitifs (MΦPrim) du SV, ainsi que la microglie. Notre analyse en RNA‐seq montre que l'ensemble des gènes exprimés par les progéniteurs MΦPrim est bien distinct de celui des progéniteurs MΦ transitoire définitifs, plus tardifs, reflétant le statut primitif des MΦPrim. De plus, l'invalidation de Lyl‐1 influence les voies de signalisations de l'inflammation et conduit à une activation anormale des gènes de la microglie impliqués dans la régulation synaptique. Lors de la 3ème vague du développement hématopoïétique, nous montrons que l'invalidation de Lyl‐1 conduit à une diminution de l'activité des reconstitutions à long terme des CSH de l'AGM à E10 et à une réduction de la population de CSH dans le foie fœtal à E12 et E14. La réduction de la population de CSH semble liée uniquement à un taux accru d'apoptose des CSH Lyl‐1LacZ/LacZ uniquement au stade de l'AGM. En conclusion, nos résultats montrent que Lyl‐1 régule la production des progéniteurs MΦ primitifs, le développement de la microglie et celui des CSH, dont il contrôle la taille de la population, peu après leur génération. / During ontogeny, hematopoietic progenitors are generated in three independent waves, the first two (primitive and transient definitive) develop from the yolk sac (YS), before the appearance of Hematopoietic Stem Cells (HSC) that occurs later in the Aorta‐Gonad‐Mesonephros (AGM), in the third and definitive wave. Both Tal1/SCL and its paralog Lyl‐1 belong to the transcriptional complex that regulates hematopoietic progenitor development. While Tal‐1/SCL is mandatory for the specification of hematopoietic progenitors from the three embryonic waves, to date the functions of Lyl‐1 during developmental hematopoiesis remains largely unknown. By making use of the lacZ reporter from the Lyl‐1lacZ mice, we previously found that Lyl‐1 marks and regulates YS macrophage progenitors from the primitive wave (MΦPrim), and embryonic microglia. In a RNA‐seq analysis, we show that MΦPrim gene expression landscape is clearly distinct from later transient definitive MΦ progenitors, reflecting their primitive status. Lyl‐1 invalidation also influences some inflammatory signalling pathways and also leads to the abnormal activation of microglia genes involved in synaptic regulation. In the definitive wave, we found that Lyl‐1 disruption leads to a reduced efficiency of long‐term reconstitution by HSC from embryonic day (E)10 AGM and reduced HSC pool size in E12 and E14 fetal liver. The reduction of the HSC pool results from a higher apoptosis level in Lyl‐1LacZ/LacZ HSCs restricted to the AGM stage. Together, our data establish that Lyl‐1 regulates the development of MΦPrim progenitors and HSC pool size soon after they are generated.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS189 |
| Date | 08 July 2019 |
| Creators | Ren, Deshan |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Godin, Isabelle |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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