Le cardiomiopatie che insorgono a seguito di infarto miocardico sono causa di elevata morbilità e mortalità dalle importanti ricadute cliniche, dovute alle patologie insorgenti a seguito dell’ischemia e della cicatrice post-infatuale. Il ventricolo sinistro danneggiato va incontro a un rimodellamento progressivo, con perdita di cardiomiociti e proliferazione dei fibroblasti, risultante in un’architettura e in una funzionalità dell’organo distorta. I fibroblasti cardiaci sono i principali responsabili della fibrosi, il processo di cicatrizzazione caratterizzato da un’eccessiva deposizione di matrice extracellulare (ECM). Negli ultimi anni gli sforzi del nostro laboratorio sono stati volti a cercare di risolvere questo problema, attraverso l’uso di una molecola da noi sintetizzata, un estere misto degli acidi butirrico, retinoico e ialuronico, HBR, capace di commissionare le cellule staminali in senso cardio-vascolare. Studi in vivo mostrano come l’iniezione diretta di HBR in cuori di animali sottoposti a infarto sperimentale, sia in grado, tra le atre cose, di diminuire la fibrosi cardiaca. Sulla base di questa evidenza abbiamo cercato di capire come e se HBR agisse direttamente sui fibroblasti, indagando i meccanismi coinvolti nella riduzione della fibrosi in vivo.. In questa tesi abbiamo dimostrato come HBR abbia un’azione diretta su fibroblasti, inibendone la proliferazione, senza effetti citotossici. Inoltre HBR induce una significativa riduzione della deposizione di collagene.. HBR agisce sull’espressione genica e sulla sintesi proteica, sopprimendo la trascrizione dei geni del collagene, così come dell’a-sma, inibendo la trasizione fibroblasti-miofibroblasti, e promuovendo la vasculogenesi (attraverso VEGF), la chemoattrazione di cellule staminali (attraverso SDF) e un’attività antifibrotica (inibendo CTGF). HBR sembra modulare l’espressione genica agendo direttamente sulle HDAC, probabilmente grazie alla subunità BU. L’abilità di HBR di ridurre la fibrosi post-infartuale, come dimostrato dai nostri studi in vivo ed in vitro, apre la strada a importanti prospettive terapeutiche. / Myocardial dysfunction resulting from myocardial infarction is a widespread and important cause of morbidity and mortality. Due to scar- and ischemia-related postinfarction events, clinical manifestations are enormous and heterogeneous. Damaged left ventricle undergoes progressive ‘‘remodelling’’, with myocyte slippage and fibroblast proliferation, resulting in distorted organ architecture and function. Cardiac fibroblasts (CFs) are principally responsible for fibrosis; a scarring process characterized by excessive deposition of extra cellular matrix (ECM) proteins. In the past year we’ve already explored new solution to this growing problem, and our effort focused on a chemical compound, HBR, able to improve the cardiac commitment of stem cells. HBR is a glycoconjugate of hyaluronan, butirric and retinoic acid. Our in vivo study showed that direct injection of HBR on infarcted heart is able, amongst other things, to reduce cardiac fibrosis. On the basis of this evidence, we did a step back, trying to discover pathways and cellular mechanisms involved in this reduced fibrosis in vivo, focusing on in vitro study on rat fibroblasts. Here we demonstrate that HBR was able to act directly on CFs limiting their activation and their biological activities. HBR acted on cell number, arresting cell proliferation, without any cytotoxic effects. Regarding ECM deposition, HBR lead a significative reduction of collagen deposition mediated by CFs. HBR acted on gene expression and protein synthesis, suppressing collagen gene expression, as well as myofibroblast differentiation through α-sma inhibition and promoting vasculogenesis (up regulation of VEGF), stem cell recruitment (up regulation of SDF) and had antifibrotic activity (downregulation of CTGF). HBR seems to modulate gene expression acting directly on HDAC proteins, effect probably due to BU moiety. The ability of our HBR to reduce fibrosis after MI, as demonstrated in our in vivo and in vitro study, opens an interesting therapeutic prospective.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:unibo.it/oai:amsdottorato.cib.unibo.it:5744 |
| Date | 29 May 2013 |
| Creators | Cavallini, Claudia <1976> |
| Contributors | Ventura, Carlo |
| Publisher | Alma Mater Studiorum - Università di Bologna |
| Source Sets | Università di Bologna |
| Language | Italian |
| Detected Language | Italian |
| Type | Doctoral Thesis, PeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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