Approximately 20% of all metastatic breast cancers overexpress the HER-2 receptor, a cell surface-bound receptor tyrosine kinase upstream of crucial proliferation and cell survival pathways. Trastuzumab, a humanized monoclonal antibody binding to the extracellular domain of HER-2, has proven to be a beneficial treatment for patients diagnosed as HER-2+ but continues to have limitations. With low response rates for patients when administered alone and for patients having received prior chemotherapy, the true potential of trastuzumab seems to arrive only through combination therapies. However, the majority of advanced HER-2 positive breast cancer patients still develop resistance to the therapy by the end of the first year or present de novo resistance. For this reason, it is important to continue to investigate therapies to give in combination with trastuzumab to improve progression-free survival and overall survival in this clinical setting. Two Phase II Astra Zeneca compounds: AZD0530, a dual Src and Abl kinase inhibitor and AZD8931, a pan-erbb tyrosine kinase inhibitor abrogating EGFR-, HER-2-, and HER-3-mediated signaling were explored in this context using established trastuzumab-naïve and trastuzumab-resistant cell lines. AZD0530 was not effective when administered alone and any combinations with trastuzumab showed positive responses only in those models in which some form of response to AZD0530 alone had been seen. Clinically-relevant responses to AZD8931 were seen in all cell lines tested and for this reason a head-to-head comparison was carried out with lapatinib, the FDA-approved therapy for patients progressing on trastuzumab. AZD8931 alone and in combination with trastuzumab worked effectively to stop proliferation and induce cell death in both trastuzumab-naïve and trastuzumab-resistant cell lines at clinically relevant doses. AZD8931 had similar activity to lapatinib in the SKBR3-based ER-negative cell lines, but was less active in the BT474-based ER-positive cell lines. From this study, it appears AZD8931 is a therapeutic candidate for overcoming trastuzumab resistance but further investigation is required, before translation into the clinical setting, including the use of animal models of trastuzumab-resistance, specifically in the ER-negative subtype. / 20% des cancers du sein sur-expriment le récepteur membranaire, HER-2 ayant une forte activité enzymatique tyrosine kinase et qui est impliqué dans l'activation de plusieurs voies de signalisation comme la prolifération et la survie cellulaire. Trastuzumab, un anticorps monoclonal spécifique pour la portion extracellulaire de HER-2 et a été démontré efficace dans le traitement des cancers du sein positifs pour HER-2, mais son efficacité cliniques a des limites. En effet, avec un faible taux d'efficacité lorsqu'administré seul chez les patients ayant été préalablement traités ou non avec la chimiothérapie, le vrai potentiel de Trastuzumab ne semble se dévoiler qu'en combinaison avec d'autres thérapies. Effectivement, la majorité des patients atteints d'un cancer du sein avancé et sur-exprimant HER-2 deviennent insensibles au Trastuzumab avant la fin de leur première année de traitement ou présentent une résistance intrinsèque. Pour cette raison, il est important de poursuivre la recherche pour permettre la découverte de nouvelles thérapies à administrer en combinaison avec Trastuzumab dans le but de prévenir la progression de la maladie et d'améliorer la survie des patients. Deux médicaments développés par AstraZeneca font présentement l'objet d'essai cliniques de phase II : AZD0530, un double inhibiteur des kinases Src et Abl ainsi que AZD8931, un inhibiteur de tyrosine kinase bloquant la signalisation via les récepteurs EGFR, HER2 et HER3. Dans la présente étude, l'efficacité de AZD0530 et AZD8932 a été analysée dans des lignées cellulaires n'ayant jamais été exposées au Trastuzumab ainsi que des lignées résistantes au trastuzumab. Non-efficace lorsqu'administré en monothérapie, AZD0530 s'est montré actif en combinaison avec Trastuzumab, mais seulement à des concentrations où AZD0530 utilisé seul avait un effet positif. Quant à AZD8931, son efficacité a pu être observée à des concentrations pertinentes en clinique dans toutes les lignées cellulaires testées. Conséquemment, une étude comparative entre AZD8931 et Lapatinib a été menée, lapatinib étant le traitement approuvé par la FDA pour les patients dont la maladie progresse sous Trastuzumab. Les résultats démontrent que AZD8931, en monothérapie ou en combinaison avec Trastuzumab limite efficacement la prolifération et induit la mort cellulaire dans chacune des lignées évaluées, résistante ou non au Trastuzumab, à des doses cliniquement pertinentes. Cette étude nous permet aussi de montrer que AZD8931 a une activité similaire à celle de Lapatinib dans la lignée cellulaire SKBR3 qui ne sur-exprime pas le récepteur à l'estrogène (ER), mais qu'il était toutefois moins efficace dans la lignée positive pour ER, BT474. Cette étude nous permet donc de conclure que AZD8931 pourrait être un important candidat thérapeutique pour contrer la résistance au Trastuzumab. D'autres analyses sont toutefois requises, tel que l'utilisation d'un modèle vivant de résistance au Trastuzumab dans un contexte de lignées négatives pour le ER, avant de confirmer le potentiel de AZD8931 comme agent de seconde ligne et d'appliquer ces résultats en clinique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117212 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Balachandran, Banujan |
| Contributors | Mark Basik (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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