The use of the biguanide metformin for the management of type 2 diabetes has been associated with reduced cancer burden and mortality by several population studies. Our previous work has demonstrated that metformin has growth inhibitory effects in vitro that are related to AMPK phosphorylation, leading to mTOR inhibition. Prior evidence linked the activation of AMPK to a decline in ATP as a result of the inhibitory effects of metformin on complex 1 of the mitochondria. In view of this finding, we studied the inhibitory effects of metformin on proliferation as a function of carbon source in several transformed cell lines. Our results demonstrated that the consequences of exposure to metformin vary as a function of carbon source. The greatest inhibition by metformin resulted in the presence of glutamine and absence of glucose. This finding together with prior evidence linking myc expression to "glutamine addiction", led us to examine the effects of varying myc level on metformin sensitivity. Our results revealed the overexpression of this oncogene to be associated with sensitization to the antiproliferative effects of metformin. This suggests that for a subset of neoplasms in which myc is overexpressed, biguanides may provide significant antiproliferative activity.In view of preliminary evidence suggesting defective mitochondrial function in patients with Ataxia-Telangiectasia, we examined whether the ATM inhibitor KU55933 resulted in similar antiproliferative effects to those of metformin. Our results indicated that similar to metformin, KU-55933 exposure resulted in inhibition of proliferation. Furthermore, analogous to the effects of metformin on metabolism, the compound also increased AMPK activation, glucose uptake, and lactate production, while reducing mitochondrial membrane potential and coupled respiration. Our observations suggest a role for ATM in mitochondrial function, and reveal that both KU-55933 and metformin perturb the TCA cycle and oxidative phosphoryaltion. / L'utilisation de la metformine, un biguanide, pour la gestion de diabète de type 2, a été associée à une réduction du risque de cancer et de mortalité due au cancer par plusieurs études de population. Nos travaux antérieurs ont démontré que la metformine a des effets inhibiteurs de la croissance cellulaire in vitro qui sont liés à la phosphorylation d'AMPK, conduisant à une inhibition de mTOR. De plus, des études précédentes ont montré que l'activation de l'AMPK est liée à une baisse de l'ATP suite aux effets inhibiteurs de la metformine sur le complexe 1 de la mitochondrie. Compte tenu de ces résultats, nous avons étudié les effets inhibiteurs de la metformine sur la prolifération en fonction de la source de carbone dans plusieurs lignées cellulaires transformées. Nos résultats ont démontré que les conséquences de l'exposition à la metformine varient en fonction de la source de carbone. La plus grande inhibition par la metformine se produit en présence de glutamine et en l'absence de glucose. Ces résultats, conjointement avec des observations antérieures liant l'expression de myc à la «dépendance à la glutamine», nous a conduits à examiner les effets de la variation des niveaux de myc sur la sensibilité à la metformine. Nos résultats ont révélé que la surexpression de cet oncogène est associée à une sensibilisation aux effets anti-prolifératifs de la metformine. Cela suggère que pour un sous-ensemble des néoplasmes dans lequel myc est surexprimé, les biguanides peuvent apporter une importante activité anti-proliférative. Compte tenu des preuves préliminaires suggérant une fonction mitochondriale défectueuse chez les patients atteints d'ataxie télangiectasie, nous avons examiné si l'inhibiteur de l'ATM KU55933 produit des effets antiprolifératifs similaires à ceux de la metformine. Nos résultats indiquent que comme la metformine, l'exposition à KU-55933 a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire. En outre, KU-55933 provoque des effets analogues à ceux de la metformine sur le métabolisme : soit une augmentation de l'activation de l'AMPK, de l'absorption du glucose et de la production de lactate, tout en réduisant le potentiel de membrane mitochondriale et la respiration couplée. Nos observations suggèrent un rôle pour l'ATM dans la fonction mitochondriale et révèle que KU-55933 et la metformine peuvent perturber le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110539 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Javeshghani, Shiva |
| Contributors | Michael Pollak (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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