Der TRPC5-Ionenkanal gehört zur Familie der transienten Rezeptorpotenzial-Kanäle und wird vorwiegend im Zentralnervensystem exprimiert. Um die Funktionsweise des Kanals besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit im Rahmen eines Wirkstoffscreenings die folgenden Verbindungen als neue Ionenkanalmodulatoren identifiziert und charakterisiert:
Mit einer EC50 um 9 μM aktiviert das Glucocorticoid Methylprednisolon den TRPC5-Kanal. Seine, für den Konzentrationsbereich gute TRPC5-Selektivität und die Erfahrung aus jahrzehntelanger Anwendung in der Medizin machen es zu einer vielversprechenden Verbindung.
Das Benzothiadiazin-Derivat BTD ist mit einer EC50 von 1,3 μM nach Englerin A derzeit die Verbindung mit der zweithöchsten Potenz. BTD kennzeichnet eine hohe Selektivität und eine ausgeprägte Subtypspezifizität, denn der nächstverwandte TRPC4-Kanal reagiert nicht auf BTD-Stimulation. Gleichzeitig aktiviert BTD sämtliche heteromere Kanalkomplexe mit TRPC5-Beteiligung. In elektrophysiologischen Versuchen an Zellen mit endogener TRPC5-Expression löste eine BTD-Stimulation TRPC5-ähnliche Ströme aus.
Durch Struktur-Wirkungsbeziehungen in Verbindung mit den Hits des Primär-screenings wurden Verbindungen mit Adamantan Grundstruktur als weitere TRPC5-Modulatoren identifiziert. Diese zeigen ein bimodales Verhalten, da sie TRPC5-Kanäle in nanomolarer Konzentration aktivieren, in mikromolarer Konzentration jedoch inhibieren können. Dem strukturverwandten Anti-Parkinsonmedikament Amantadin und dem Antidementivum Memantin konnten ebenfalls TRPC5-aktivierende Wirkungen nachgewiesen werden. / TRPC5 belongs to the family of transient receptor potential channels and is predominantly expressed in the central nervous system. A compound screening assay was performed to identify and characterise novel TRPC5 channel modulators.
Here, we present methylprednisolon as a TRPC5 channel activator with an EC50 of 9 µM. The compound shows a satisfying selectivity for TRPC5 channels. Due to years of experience in medicinal application, methylprednisolone is an interesting substance.
The benzothiadiazine derivative BTD is even more potent, showing an EC50 of 1.3 µM. Thus BTD belongs to the most potent TRPC5 channel activators available. Furthermore, BTD is highly selective for TRPC5 channels. In addition, BTD activates all heteromeric channel complexes containing TRPC5 subunits.
Several compounds with adamantine substituents were identified as TRPC5 channel modulators. Among them are channel activators, inhibitors and bimodal modulators, covering a potency range from nanomolar to micromolar concentrations. Interestingly, the neuroactive substances amantadine and memantine were identified as novel TRPC5 channel activators with nanomolar potency.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:38379 |
| Date | 17 February 2020 |
| Creators | Beckmann, Holger |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/acceptedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 10.1016/j.ceca.2017.05.012 |
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