Laboratory research in rodents suggests that early exposure to methylphenidate (MPH) leads to altered sensitivity to the rewarding effects of stimulant drugs of abuse later in life and may have implications for drug-taking vulnerability. Netrin-1 is a family of guidance cue proteins that participates in the organization of neural circuits. During embryonic development through adulthood, both netrin-1 and its receptor DCC (deleted in colorectal cancer) are expressed in mesocorticolimbic dopamine (DA) brain regions. Studies conducted on dcc heterozygous rodents show a critical role for DCC expression in the development and function of the adult mesocorticolimbic DA system. Recently, variations in DCC expression, specifically in the ventral tegmental area (VTA), have been shown to be involved in adult stimulant-induced behavioral plasticity. Here we explored, 1) the effects of early adolescent MPH treatment on cocaine-reward in adulthood using conditioned place preference as a measure of drug-reward, and 2) whether early MPH treatment leads to alterations in DCC expression in mesocorticolimbic DA regions. Repeated exposure to MPH during early adolescence reduced sensitivity to the rewarding value of cocaine in adulthood. Remarkably this decrease in adult cocaine-reward was associated with a down-regulation of DCC expression in the VTA selectively. This is the first demonstration that developmental MPH treatment regulates netrin-1 DCC receptor expression in the adult brain and suggests that DCC regulation may be a mechanism by which exposure to stimulant drugs early in life induces enduring changes in sensitivity to their rewarding effects in adulthood. / La recherche chez les rongeurs suggère que l'administration de methylphenidate (MPH) durant le développement conduit à des réponses différentes aux effets de récompense des drogues stimulantes d'abus et peut aussi avoir des implications concernant la vulnérabilité d'abus de drogue plus tard dans la vie. Netrin-1 est une famille de protéines développementale fondamentale à l'organisation du system dopamine (DA) mésocorticolimbique. Durant le développement embryologique et pendant l'âge adulte, netrin-1 et son récepteur DCC, sont exprimés dans les régions mésocorticolimbiques. La recherche chez les souris avec des niveaux réduits de DCC suggèrent un rôle important de ces récepteurs durant le développement du cerveau et dans la plasticité du système DA mésocorticolimbique induite par les drogues stimulantes, particulièrement dans l'aire tegmentale ventrale (ATV). Durant cette étude, nous avons exploré 1) les effets de l'administration de MPH pendant l'enfance sur les effets de récompense de cocaïne durant l'âge adulte en utilisant un paradigme de préférence locative conditionnée, et 2) si les traitements MPH durant l'enfance mènent à des différences d'expression de DCC dans les régions DA mésocorticolimbiques. Nos résultats montrent que l'administration chronique de MPH pendant l'enfance réduit les réponses aux effets de récompenses de la cocaïne durant l'âge adulte. Remarquablement, cette diminution de réponse aux effets de récompense de cocaïne est associée à une réduction d'expression de DCC dans le ATV exclusivement. C'est la première étude qui montre que le traitement MPH durant le développement régularise l'expression de DCC dans le cerveau adulte et suggère un mécanisme par lequel l'administration de drogues stimulantes durant l'enfance pourrait entrainer de différentes réponses aux effets de récompenses durant l'âge adulte.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104600 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Argento, Jessica |
| Contributors | Ana Cecilia Flores Parkman (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Psychiatry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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