Am Herzzentrum Leipzig konnte bereits unter Einsatz von neonatalen Kardiomyozyten ein dreidimensionales vaskularisiertes Engineered Heart Tissue (EHT) etabliert und in Rat- ten mit dilatativer Kardiomyopathie implantiert werden. In Hinblick auf einen möglichen klinischen Einsatz zur Behandlung von fortgeschrittenen kardialen Erkrankungen ist es notwendig die neonatalen Kardiomyozyten der etablierten EHTs durch eine alternative Zellsorte zu ersetzen.
In der vorliegenden Arbeit wurden mesenchymale Stammzellen (MSCs) aus dem Kno- chenmark der Ratte verwendet, da sie autolog aus fast jedem Körpergewebe gewonnen werden können und somit ethisch und immunologisch unbedenklich sind. Es ist gelungen formstabile, transplantationsfähige Engineered Tissues sowohl aus selbst isolierten MSCs (sMSC-ET) als auch aus kommerziell erworbenen MSCs (cMSC-ET) herzustellen. Bereits in vitro hatten sich in den künstlich hergestellten sMSC-ETs und cMSC-ETs Mikrogefäße entwickelt. Nach Implantation der MSC-ETs um ein Rattenherz verbesserte sich deren Vas- kularisierung signifikant. Zusätzlich konnte in vivo eine De-novo-Synthese von elastischen Fasern als Zeichen eines Anpassungsprozesses nachgewiesen werden. Das Hauptziel dieser Arbeit, nämlich die kardiale Differenzierung der MSCs, wurde jedoch verfehlt. Entspre- chend diesem Ergebnis steht bis heute ein endgültiger Beweis aus, ob MSCs fähig sind sich in funktionelle echte Kardiomyozyten zu differenzieren.
Überdies entwickelte sich aus einem der drei implantierten cMSC-ETs ein hochmalignes undifferenziertes pleomorphes Sarkom, welches infiltrierend in das Rattenherz einwuchs. Diese Beobachtung wurde nicht für sMSC-ETs gemacht. Bei der histologischen Analyse des pleomorphen Sarkoms zeigte sich, dass dieses keine gewebespezifischen Connexine an Stellen des invasiven Wachstums exprimierte und nahezu keine am Übergang vom Tumor- zum Herzgewebe. Gleichwohl bestand zwischen proliferativer Aktivität und Connexin- Expression eine negative Korrelation. Diese Beobachtungen unterstützen zwei bekannte Theorien. Zum einen könnte das invasive Wachstum von Tumoren durch eine gestörte bzw. fehlende Kommunikation von Gap-Junction-Kanälen zwischen Tumor- und gesunden Gewebe ermöglicht worden sein. Zum anderen könnten Connexine ihrerseits über zellge- bundene molekulare Wechselwirkungen die Tumorprogression beeinträchtigen.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass MSCs nicht für die Herstellung von artifi- ziellem Herzgewebe geeignet sind, wohl aber für die Herstellung von künstlichen Blutge- fäßsystemen. Als sinnvolle Zellalternative bieten sich induzierte pluripotente Stammzellen (IPS-Zellen) an, da deren Differenzierbarkeit zu funktionellen Kardiomyozyten glaubhaft bewiesen werden konnte. Auch IPS-Zellen bergen ein onkogenes Potential. Daher gilt es einheitliche Kontrollen und Sicherheitsmessungen in der Herstellung von pluripotenten wie auch multipotenten Stammzellen für zellbasierte Therapien zu entwickeln und verpflichtend einzuführen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-190178 |
| Date | 16 December 2015 |
| Creators | Spath, Cathleen |
| Contributors | Universität Leipzig, Medizin, Prof. Dr. med. Stefan Dhein, Prof. Dr. med. F. W. Mohr, Prof. Dr. med. A. Rastan |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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