Le récepteur Met et son ligand l’HGF/SF sont essentiels pour le développement embryonnaire tandis que la dérégulation de la signalisation du récepteur Met est associée à la progression tumorale. Activé par son ligand, Met induit un large panel de réponses biologiques telles que la survie cellulaire, la migration ou la prolifération. En revanche, le fragment p40 Met issu du clivage du récepteur par les caspases participe à l’apoptose. Cette dualité fonctionnelle est caractéristique de la famille des récepteurs à dépendance. Bien que la signalisation positive des RTK soit bien décrite, les mécanismes moléculaires leur permettant de participer aux processus de mort restent encore méconnus. Nous avons montré que le fragment p40 Met est capable d’amplifier l’apoptose indépendamment de l’activité kinase bien qu’il comprenne l’intégralité du domaine catalytique. Au cours de l’apoptose, nous avons montré à partir de lignées cellulaires épithéliales ou dans des foies de souris que p40 Met présente une localisation mitochondriale indispensable à ses fonctions apoptotiques. De manière intéressante, p40 Met possède au sein du site de fixation de l’ATP un domaine BH3 comparable à celui des protéines pro apoptotiques Bcl-2 de type BH3-only. A l’image des BH3-only, ce domaine est impliqué à la fois dans l’activité apoptotique du fragment et dans son association avec la protéine Bcl 2. Le fragment p40 Met est capable d’induire la perméabilisation mitochondriale independamment des caspases ce qui conduit au relargage du cytochrome c. Enfin, au cours de l’apoptose, l’extinction de l’expression de Met entraîne un retard du relargage du cytochrome c, démontrant ainsi la participation du récepteur dans la voie intrinsèque de l’apoptose. / The receptor tyrosine kinase Met and its ligand, the hepatocyte growth factor, are essential to embryonic development, whereas deregulation of Met signaling is associated with tumorigenesis. While ligand-activated Met promotes survival, caspase-dependent generation of the p40 Met fragment leads to apoptosis induction, hallmark of the dependence receptor. We show that although p40 Met contains the entire kinase domain, it amplifies apoptosis independently of kinase activity. In cell cultures and mouse liver undergoing apoptosis, the fragment shows a mitochondrial localization, required for p40-Met-induced cell death. Interestingly, p40 Met exhibits a BH3-like domain overlapping with its ATP-binding site and required for the apoptotic response. It induces mitochondrial permeabilization, while Met silencing delays this response. This demonstrates the involvement of receptor cleavage in regulating mitochondrial cell death. The Met dependence receptor thus displays overlapping kinase and BH3 domains, the former involved in survival, the latter in cell death via the intrinsic apoptosis pathway.
Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011LIL10151 |
Date | 16 December 2011 |
Creators | Lefebvre, Jonathan |
Contributors | Lille 1, Tulasne, David |
Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
Language | French, English |
Detected Language | French |
Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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