Des cellules immunitaires appartenant à l’immunité de type 3 sont localisées dans muqueuse digestive. Les micro-organismes du microbiote stimulent le système immunitaire pour le maintenir en veille face à de potentiels agents infectieux, tout en ayant une tolérance pour les micro-organismes commensaux. Des études montrent des anomalies du microbiote intestinal chez les patients arthritiques. Ceci suggère une dérégulation de l’immunité mucosale digestive dans la survenue de l’inflammation articulaire. Des cellules de l’immunité mucosale pourraient migrer vers les sites articulaires, notamment grâce à des récepteurs aux chimiokines. Le facteur RORγt, indispensable à la différenciation des cellules de l’immunité de type 3, est régulé négativement par le récepteur PPARγ. A l’aide de modèle murins, nous avons étudié l’impact de l’invalidation de PPARγ et de l’inhibition du récepteur aux chimiokines CCR3 sur les relations entre sphères digestive et articulaire. Nous avons montré que l’induction d’une colite au cours d’une arthrite au collagène modifie le microbiote intestinal, retarde l’apparition et diminue la sévérité des lésions articulaires. Nous avons démontré que les souris PPARγ-/- développent spontanément une inflammation articulaire associées à des anomalies dans la répartition des cellules immunitaires de type 3 de la muqueuse digestive. Ces souris sont dysbiotiques avec une flore enrichie notamment en entérobactéries, mais non-arthritogène. Enfin, l’inhibition de CCR3 au cours du développement d’une arthrite au collagène retarde et diminue la sévérité de la pathologie et altère la répartition des leucocytes dans les articulations et de la muqueuse digestive / Numerous type 3 immune cells (Th17 and ILC3) are physiologically located in lamina propria of the intestine. Microbial agents within the gut shape the immune system to make it efficient against threats but peaceful with commensals. Recent studies demonstrated changes in gut microbiota composition (dysbiosis) in chronic inflammatory rheumatism. These results suggest a role for mucosal immunity alteration in articular inflammation occurrence. Indeed, some type 3 immune cells once activated by microbiota, are thought to migrate to joints, involving notably chemokines receptors. Transcription factor RORγt, the master regulator of type 3 immune cells, could be negatively regulated by nuclear receptor PPARγ. Using experimental murine models, we studied the consequence of PPARγ deficiency and consequence of the chemokine receptor CCR3 inhibition on the joint-gut axis. Firstly, we demonstrated that experimental colitis induces microbiota changes, delays and reduces collagen-induced arthritis severity. Secondly, we showed that PPARγ deficient mice display spontaneous joint inflammation associated with abnormal type 3 distribution within the gut. Dysbiosis with enrichment in facultative anaerobic Enterobacteriaceae was found in these mice. Fecal microbiota transfer demonstrated this microbiota is non-arthritogenic. Finally, we demonstrated that CCR3 inhibition has profound anti-arthritic potencies associated with changes in leukocytes distribution within the joint-gut axis
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018LORR0095 |
| Date | 11 July 2018 |
| Creators | Hablot, Julie |
| Contributors | Université de Lorraine, Jouzeau, Jean-Yves, Moulin, David |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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