Des études antérieures ont indiqué que l’IL-27 supprime le développement de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle murin de la sclérose en plaques (SEP). L’expression en ARNm d’IL-27 est maximale au pic du développement de l’EAE. Cependant, sa contribution dans la pathogenèse de la SEP demeure irrésolue. Nous avons investigué si l’IL-27 contribue à moduler les réponses immunes dans le système nerveux central (SNC) de patients SEP. Nos résultats d’immunohistochimie sur échantillons post-mortem de cerveaux humains ont révélé que la production des deux sous-unités d’IL-27 (EBI-3 et p28) est plus élevée chez des patients comparés à des contrôles. De plus, les astrocytes (GFAP) et les microglies/macrophages (Iba1) représentent des sources biologiques importantes de l’IL-27 dans les lésions. Les lymphocytes T CD4 et CD8 qui infiltrent le SNC des patients expriment d’ailleurs le récepteur de l’IL-27 composé des chaînes gp130 et TCCR, supportant le concept que ces cellules pourraient répondre aux sources locales d’IL-27. Nous avons également démontré que des combinaisons de cytokines pro-inflammatoires (IFNγ, IL-1β et TNF) augmentent l’expression in vitro d’IL-27 par les astrocytes et macrophages humains, et que les microglies/macrophages de phénotype M1 produisent l’IL-27. Enfin, nous avons démontré que les astrocytes humains expriment aussi le récepteur à l’IL-27 et répondent à l’IL-27 par la phosphorylation de STAT1, mais pas de STAT3. Une telle signalisation dans ces cellules mène à l’augmentation d’expression de la molécule de co-inhibition PD-L1 et de la sécrétion de la chimiokine CXCL10. / Multiple lines of evidence support the notion that IL-27 can dampen the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Whether this cytokine contributes to the pathogenesis of the human disease multiple sclerosis (MS) is still unresolved. We investigated whether IL-27 locally contributes to modulate the immune responses in the central nervous system (CNS) of MS patients. We performed immunohistochemistry on human post-mortem brain tissue samples and observed that both IL-27 subunits (EBI-3 and p28) are elevated in MS brains compared to controls. Moreover, we identified that astrocytes (GFAP+ cells) as well as microglia/macrophages (Iba1+ cells) are important sources of IL-27 in MS brains. Infiltrating CD8 and CD4 T cells present in the CNS of MS patients express the receptor for IL-27, composed of gp130 and TCCR chains, supporting the notion that these cells can respond to the local sources of IL-27. We demonstrated that combinations of inflammatory cytokines (IFNγ, IL-1β and TNF) up-regulate in vitro IL-27 expression by human astrocytes and macrophages, and that M1 microglia/macrophages produce IL-27. Lastly, we demonstrated that human astrocytes also express IL-27R and respond to the cognate cytokine by triggering the phosphorylation of STAT1, but not STAT3. Such signaling leads to the upregulation of PD-L1 expression and CXCL10 production by astrocytes. Our data demonstrate that IL-27 and its receptor are elevated in the CNS of MS patients and that inflammatory mediators present in MS lesions contribute to up-regulate such expression. Finally, astrocytes are key mediators of the production of IL-27 but also respond to this cytokine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/13134 |
| Date | 03 1900 |
| Creators | Sénécal, Vincent |
| Contributors | Arbour, Nathalie |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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