Des mutations hétérozygotes faux-sens dans le gène de la tubuline gamma TUBG1, ont été identifiées dans le contexte des malformations du développement cortical, associées à une déficience intellectuelle et à l'épilepsie. Ici, nous avons étudié par la technique d’électroporation in-utero et par des études in vivo, l’effet de quatre de ces variantes sur le développement cortical. Nous montrons que les mutations dans TUBG1 affectent le positionnement neuronal dans la plaque corticale, en perturbant la locomotion des neurones nouvellement nés, mais sans affecter la neurogenèse. Nous proposons que la γ-tubuline mutante affecte le fonctionnement global de ses complexes, et en particulier leur rôle dans la régulation de la dynamique des microtubules. De plus, nous avons développé un modèle de souris knock-in Tubg1Y92C/+ et évalué les conséquences de la mutation sur le développement cortical, les caractéristiques neuroanatomiques et le comportement. Les souris mutantes présentent une microcéphalie globale, des anomalies du néocortex et de l'hippocampe, des altérations du comportement et une susceptibilité épileptique. Ainsi, nous montrons que les souris Tubg1Y92C/+ miment au moins partiellement le phénotype humain et représentent donc un modèle pertinent pour d'autres investigations de la physiopathologie des malformations du développement cortical. / Missense heterozygous variants in the gamma tubulin gene TUBG1 have been linked to malformations of cortical development, associated with intellectual disability and epilepsy. Here, we investigated through in-utero electroporation and in-vivo studies, how four of these variants affect cortical development. We show that TUBG1 mutants affect neuronal positioning within the cortical wall, by a disrupting the locomotion of newly born neurons but without affecting neurogenesis. We propose that mutant γ-tubulin affects overall functioning of γ-tubulin complexes, and in particular their role in the regulation of microtubule dynamics. Additionally, we developed a knock-in Tubg1Y92C/+ model and assessed consequences of the mutation on cortical development, neuroanatomical features and behaviour. Mutant mice present with global microcephaly, neocortical and hippocampal abnormalities, behavioural alterations and epileptic susceptibility. Thus, we show that Tubg1Y92C/+ mice partially mimic the human phenotype and therefore represent a relevant model for further investigations of the physiopathology of malformations of cortical development.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018STRAJ091 |
| Date | 14 September 2018 |
| Creators | Ivanova, Ekaterina |
| Contributors | Strasbourg, Chelly, Jamel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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