L'arrêt cardiaque (AC), responsable de 50000 morts par an en France, est un problème de santé publique. La majorité des décès survenant chez les patients réanimés avec succès est liée à une défaillance multiviscérale associée à une réponse inflammatoire systémique définissant le syndrome post-AC. L'AC réanimé est un modèle extrême d'ischémie-reperfusion (I/R) globale à l'origine de dysfonctions mitochondriales. L'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP), inhibée par la ciclosporine A (CsA), joue un rôle déterminant dans les lésions d'I/R focales. Nous avons fait l'hypothèse que des interventions thérapeutiques prévenant l'ouverture du mPTP pourraient limiter le syndrome post-AC. Au cours de ce travail de thèse, nous avons mis au point un modèle d'AC chez le lapin et utilisé des préparations de mitochondries isolées à partir des organes vitaux pour étudier le rôle du mPTP dans la physiopathologie des défaillances d'organes post-AC. Dans un premier travail, nous avons montré que l'administration in vivo de CsA prévenait, en inhibant le mPTP au niveau du myocarde, la dysfonction cardiovasculaire post-AC. Nous avons étendu cette démonstration aux autres organes vitaux et montré ainsi des effets protecteurs mitochondriaux ubiquitaires de la CsA. Par la suite, nos travaux se sont attachés à étudier l'influence de la température corporelle sur les dysfonctions mitochondriales impliquées dans le syndrome post-AC. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement de l'AC chez l'Homme / Cardiac arrest (CA) is a public health with more than 50,000 sudden deaths annually in France. A majority of immediate survivors die of multiple organ failure combined with systemic inflammatory response known as the post-CA syndrome. Resuscitated CA represents a model of whole body ischemia-reperfusion (I/R) leading to mitochondrial dysfunctions. Opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), which can be inhibited by cyclosporine A (CsA), play a key role in reperfusion injury after focal ischemia. We hypothesized that therapeutic intervention targeting the mPTP could prevent the post-CA syndrome. In the present work, we developed a model of CA in rabbits and we used mitochondria preparations from vital organs to study the role of the permeability transition in the pathophysiology of the post-CA syndrome. In our first study, we have determined that CsA, by inhibiting mPTP opening (in heart), prevented CA-induced myocardial dysfunction. We extended this demonstration to the other vital organs and therefore reported a ubiquitous mitochondrial protective effect of CsA. Subsequently, we have focused our research on the influence of temperature on mitochondrial dysfunction involved in the post-CA syndrome. Our experimental findings open up new therapeutic perspectives in the treatment of CA in Humans
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014LYO10117 |
| Date | 26 June 2014 |
| Creators | Cour, Martin |
| Contributors | Lyon 1, Argaud, Laurent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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