[ES] El desarrollo de nuevas metodologías para la detección y tratamiento del cáncer pasa por la necesidad de minimizar los efectos secundarios de las terapias actuales. En este campo, la nanotecnología permite diseñar y fabricar vehículos de agentes terapéuticos y/o de diagnóstico que pueden dirigirse selectivamente al tejido patológico y responder a estímulos específicos que permiten ejercer un control estricto sobre la actividad biológica de estos sistemas.
En este contexto, en la presente tesis doctoral se aborda el diseño, síntesis y validación biológica de sistemas basados en nanopartículas de redes organometálicas (nanoMOFs). El objetivo general es el estudio y evaluación del potencial de los nanoMOFs como componentes estructurales de vehículos destinados a aplicaciones biomédicas, concretamente a la difusión intracelular de fármacos y a la mejora de la resolución de imagen clínica. Dicho planteamiento da lugar a dos retos principales:
Desarrollar sistemas estables basados en nanoMOFs de Fe3+ para la difusión intracelular de fármacos antitumorales.
Desarrollar sistemas estables basados en nanoMOFs de Fe3+ y Gd3+ para la obtención de nuevos agentes de contraste para mejorar la imagen por resonancia magnética.
Para implementar el primero de estos retos, se han preparado materiales para liberación controlada de camptotecina (CPT) basados en nanoMOFs funcionalizados con grupos amino, MIL-100(Fe) y MIL-101(Fe) nanoMOF a los cuales se une CPT mediante enlace covalente sobre los grupos amino, ya sea por amidación o por química click. Los derivados del MIL-101(Fe) cargados con CPT presentan una internalización celular mejorada debido a su potencial ¿ positivo y una fuerte respuesta al pH ácido, aumentando la descarga del fármaco de 2 a 4 veces a pH 5, lo que estimula la liberación intracelular por actividad endosomolítica. En general, estos nanoMOFs constituyen un vehículo apropiado para la difusión segura de CPT, con gran potencial para su uso in vivo.
Respecto del segundo reto, se han desarrollado diversos agentes de contraste para imagen por resonancia magnética basados en un MOF análogo del azul de Prusia, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], capaces de mejorar tanto la relajatividad longitudinal (T1), como la transversal (T2). Mediante reacción del Gd(H2O)4[Fe(CN)6] con silicato en medio alcalino se han obtenido nanopartículas monodispersas de óxido de Gd-Si conservando la morfología original, con valores de T1 y T2 in vitro superiores a las disoluciones comerciales de quelatos de Gd3+ y excelente estabilidad en fluidos fisiológicos. Asimismo, se ha obtenido un nuevo material híbrido por recubrimiento de las nanopartículas de Gd(H2O)4[Fe(CN)6] con una delgada capa de sílice, por hidrólisis y polimerización del silicato a pH neutro. Dicho material presenta valores de T1 un orden de magnitud superior a los sistemas basados en quelatos de Gd3+ y un contraste positivo mucho más fuerte en imágenes de resonancia in vitro e in vivo, debido al efecto sinérgico entre los centros magnéticos de Gd3+ y Fe3+ estrechamente conectados a través de enlaces tipo ciano en una estructura cristalina muy compacta. Además, estas nanopartículas presentan una composición muy homogénea y una relación atómica de Gd:Fe constante, proporcionando excelente reproducibilidad en la señal. / [CA] El desenvolupament de noves metodologies per a la detecció i tractament del càncer passa per la necessitat de minimitzar els efectes secundaris de les teràpies actuals. En aquest camp, la nanotecnologia permet dissenyar i fabricar vehicles d'agents terapèutics i/o de diagnòstic que poden dirigir-se selectivament al teixit patològic i respondre a estímuls específics que permeten exercir un control estricte sobre l'activitat biològica d'aquests sistemes.
En aquest context, en la present tesi doctoral s'aborda el disseny, síntesi i validació biològica de sistemes basats en nanopartícules de xarxes organometàliques (nanoMOFs). L'objectiu general és l'estudi i avaluació del potencial dels nanoMOFs, com a components estructurals de vehicles destinats a aplicacions biomèdiques, concretament a la difusió intracel·lular de fàrmacs i a la millora de la resolució d'imatge clínica. Aquest plantejament dona lloc a dos reptes principals:
Desenvolupar sistemes estables basats en nanoMOFs de Fe3+ per a la difusió intracel·lular de fàrmacs antitumorals.
Desenvolupar sistemes estables basats en nanoMOFs de Fe3+ i Gd3+ per a l'obtenció de nous agents de contrast per a millorar la imatge per ressonància magnètica.
Per a implementar el primer d'aquests reptes, s'han preparat sistemes d'alliberament controlat de camptotecina (CPT) basats en nanoMOFs funcionalitzats amb grups amino, MIL-100(Fe) i MIL-101(Fe) nanoMOF als quals s'uneix CPT mitjançant enllaç covalent sobre els grups amino, ja siga per amidació o per química click. Els derivats del MIL-101(Fe) carregats amb CPT presenten una internalització cel·lular millorada a causa del seu potencial ¿ positiu i una forta resposta al pH àcid, augmentant la descàrrega del fàrmac de 2 a 4 vegades a pH 5, la qual cosa estimula l'alliberament intracel·lular per activitat endosomolítica. En general, aquests nanoMOFs constitueixen un vehicle apropiat per a la difusió segura de CPT, amb gran potencial per al seu ús in vivo.
Respecte del segon repte, s'han desenvolupat diversos agents de contrast per a ressonància magnètica basats en un MOF anàleg del blau de Prússia, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], capaços de millorar tant la relaxativitat longitudinal (T1), com la transversal (T2). Mitjançant reacció del Gd(H2O)4[Fe(CN)6] amb silicat en pH alcalí s'ha obtingut nanopartícules monodisperses d'òxid de Gd-Si conservant la morfologia original, amb valors de T1 i T2 in vitro superiors a les dissolucions comercials de quelats de Gd3+ i excel·lent estabilitat en fluids fisiològics. Així mateix, s'ha obtingut un nou material híbrid per recobriment de nanopartícules de Gd(H2O)4[Fe(CN)6] amb una capa prima de sílice, per hidròlisi i polimerització del silicat a pH neutre. Aquest material presenta valors de T1 un ordre de magnitud superior als sistemes basats en Gd3+ i un contrast positiu molt més fort en imatges de ressonància in vitro e in vivo, a causa d'aquest efecte sinèrgic existent entre els centres magnètics de Gd3+ i Fe3+ estretament connectats a través d'enllaços tipus ciano en una estructura cristal·lina molt compacta. A més, aquestes nanopartícules presenten una composició molt homogènia i una relació atòmica de Gd:Fe constant, proporcionant total reproductibilitat en el senyal. / [EN] Developing new methodologies for cancer diagnosis and therapy involves the need to minimize current therapies secondary effects. In this field, nanotechnology brings out the opportunity to design and manufacture vehicles for therapeutic and/or diagnostic agents, which may be selectively targeted to the pathological tissue and respond under specific stimuli that allow to accurately control the systems biological activity.
In this context, this doctoral thesis tackles the design, synthesis and biological validation of metalorganic nanoparticle-based systems (nanoMOFs). The general aim is the study and evaluation of nanoMOFs potential as structural components of vehicles for biomedical use, mostly to drug intracellular diffusion and clinical imaging improvement. This rationale leads to two main challenges:
Developing stable systems based on Fe3+ nanoMOFs for intracellular diffusion of antitumor drugs.
Developing stable systems based on Fe3+ and Gd3+ nanoMOFs to obtain novel contrast agents that can enhance magnetic resonance imaging.
In order to address the first challenge, we have prepared camptothecin (CPT) controlled release materials based on amino group functionalized nanoMOFs, MIL-100(Fe) and MIL-101(Fe), where CPT is covalently bonded over amino groups by amidation or click chemistry. CPT-loaded MIL-101(Fe) derivatives have shown improved cell internalization due to their positive ¿ potential and a strong response to acid pH, increasing drug discharge over 2-4 fold at pH 5, which promotes intracellular release by endosomolytic activity. Overall, these nanoMOFs provide an appropriate vehicle for safe CPT diffusion, with good potential at in vivo use.
With regards to our second challenge, we have developed different contrast agents for magnetic resonance imaging based on a Prussian Blue analogue, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], that is able to increase both longitudinal (T1) and transversal relaxivity (T2). By reaction of Gd(H2O)4[Fe(CN)6] with silicate in alkaline medium we have obtained Gd-Si oxide monodispersed nanoparticles keeping the pristine morphology, with T1 y T2 in vitro values higher that Gd3+ chelate commercial solutions. Moreover, we have obtained a novel hybrid material by Gd(H2O)4[Fe(CN)6] nanoparticle covering with a thin silica layer, by silicate hydrolysis and polymerization at neutral pH. Such material presented T1 values one order higher that Gd3+ chelate based systems and a positive contrast much stronger in magnetic resonance images in vitro and in vivo, due to the synergetic effect between Fe3+ and Gd3+ magnetic centers closely connected through cyano-bridge bonds in an extremely dense structure. Furthermore, these nanoparticles present a very homogeneous composition and a constant Gd:Fe atomic ratio, providing excellent signal reproducibility. / En primer lugar, me gustaría dar las gracias a mi director de
tesis, quien confió en mí para el desarrollo del proyecto que se
plasma en estas páginas y a la fundación La Caixa, por el
soporte económico que he recibido en esta etapa académica. / Cabrera García, A. (2019). DESARROLLO DE NUEVOS MATERIALES NANOESTRUCTURADOS BASADOS EN REDES ORGANOMETÁLICAS CON APLICACIONES BIOMÉDICAS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/118799
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upv.es/oai:riunet.upv.es:10251/118799 |
| Date | 01 April 2019 |
| Creators | Cabrera García, Alejandro |
| Contributors | Botella Asuncion, Pablo, Universitat Politècnica de València. Instituto Universitario Mixto de Tecnología Química - Institut Universitari Mixt de Tecnologia Química, Fundació Bancària Caixa d'Estalvis i Pensions de Barcelona |
| Publisher | Universitat Politècnica de València |
| Source Sets | Universitat Politècnica de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/acceptedVersion |
| Rights | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0039 seconds