CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O esqueleto quinona foi identificado como um importante grupo farmacofÃrico para atividade citotÃxica de vÃrios compostos utilizados na clÃnica, constituindo ainda uma das maiores classes de agentes anticÃncer. A β-lapachona à uma das quinonas mais estudadas nos Ãltimos anos. Suas aplicaÃÃes mais importantes estÃo relacionadas Ãs aÃÃes contra vÃrias cÃlulas tumorais. Seu derivado, nor-β-lapachona (composto 1), tem atividade anticÃncer similar. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar o mecanismo de aÃÃo envolvido na citotoxicidade do composto 1 e de seu derivado nitrofenilamino (composto 2) em cÃlulas leucÃmicas HL-60. Inicialmente foi investigado o efeito desses compostos na viabilidade de cÃlulas HL-60 apÃs 24 horas de incubaÃÃo, mostrando CI50 de 2,92 e 0,48 μM para os compostos 1 e 2, respectivamente. Acerca da seletividade celular, o composto 1 mostrou forte seletividade para cÃlulas tumorais, enquanto que o seu derivado foi apenas parcialmente seletivo. Estudos feitos em cÃlulas HL-60 indicaram que o composto 2 induz morte celular por apoptose como mostrado pelas mudanÃas morfolÃgicas, fragmentaÃÃo do DNA, despolarizaÃÃo da membrana mitocondrial e externalizaÃÃo da fosfatidilserina. Ambos compostos aumentaram a geraÃÃo de espÃcies reativas de oxigÃnio (EROs). Nossos resultados sugerem que a introduÃÃo do radical nitrofenilamino na posiÃÃo 3 do anel furano aumenta a citotoxicidade da nor--lapachona em cÃlulas HL-60. Esses achados apontam para o potencial dessas quinonas sintÃticas como modelo para a produÃÃo de novos compostos com propriedades anticÃncer. / The quinone moiety has been identified as an important pharmacophoric group for cytotoxic activity of several compounds clinically used, constituting just one of the major classes of anticancer agents. β-lapachone is one of the most studied quinones in the last years. Its most important applications are related to its action against several cancer cells. Its derivative, nor-β-lapachone (compound 1), has similar anticancer activity. Thus, the aim of this work was to evaluate the mechanism of action involved in nor--lapachone and its nitrophenylamino derivative (compound 2) cytotoxicity in a leukemia cells model of HL-60 cell line. Initially it was investigated the effect of both the compounds on HL-60 cells viability after 24 hours of incubation, showing IC50 values of 2.92 and 0.48 μM to compounds 1 and 2, respectively. Considering the selectivity, compound 1 showed strong selectivity to cancer cells, while its derivative was only partially selective. Studies performed in HL-60 cells, after 24 hours, indicated that compound 2 induces cell death by apoptosis as showed by morphological changes, DNA fragmentation, mitochondrial membrane depolarization and phosphatidylserine externalization. Both tested compounds increased generation of reactive oxygen species (ROS). Our results suggest that a nitrophenylamino radical introduction at position 3 of the furane ring enhances the cytotoxicity of nor--lapachone in HL-60 cell line. These findings highlight the potential of these synthetic quinones as prototypes molecules to produce new compounds with anticancer properties.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:2942 |
| Date | 16 July 2009 |
| Creators | Ana JÃrsia AraÃjo |
| Contributors | Raquel Carvalho Montenegro, LetÃcia Veras Costa-Lotufo, Geanne Matos de Andrade, Ana Paula Negreiros Nunes Alves |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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