INTRODUCCIÓ: Les neoplàsies colorectals ocupen actualment els primers llocs de lesneoplàsies més freqüents i també són les que causen més morts. Tot i que per unabanda, en els últims anys les millores en els tractaments quirúrgic, neoadjuvant iadjuvant han contribuït a l'augment de la supervivència i al percentatge de curacions.Per l'altra, es continuen fent servir els mateixos factors pronòstics que fa uns anys,principalment les classificació de Dukes i Astler-Coller i l'estadi TNM. El fet que lacarcinogènesi colorectal sigui una de les més ben estudiades permet que els gens ofactors que es veuen alterats durant aquest procés puguin ser estudiats com apossibles factors pronòstics per preveure l'evolució de la malaltia. L'activitat de latelomerasa (AT), la longitud del telòmer (LT) i l'expressió del TRF1 han estat els factorsescollits per a ser estudiats com a factors pronòstics per la seva implicació en laregulació i homeòstasi dels telòmers, els quals tenen un paper important en l'estabilitatdel genoma, la viabilitat cel·lular i el desenvolupament del procés carcinogènic.HIPÒTESIS: Estudiar dins la nostra sèrie de pacients amb càncer colorectal (CCR)l'activitat de la telomerasa, la longitud del telòmer (LT) i l'expressió del TRF1, veure comes comporten dins la seqüència adenoma-carcinoma i determinar si poden ser nousfactors pronòstics independents per al temps lliure de malaltia i de supervivènciaglobal.PACIENTS I MÈTODES: L'AT es va determinar per la tècnica F-TRAP en la mucosatumoral, transicional, normal i pòlips. La LT es va analitzar per mitjà del Southern-blot enla mucosa tumoral, normal, pòlips i sang de pacients amb CCR i en sang i mucosacolònica de pacients sense cap afectació colorectal. L'expressió del TRF1 es vadeterminar per Western-blot en mucosa tumoral i normal de pacients amb CCR. Es vanrelacionar l'AT, la LT i l'expressió del TRF1 entre sí i amb les característiquesanatomopatològiques dels pacients. Els pacients van ser seguits durant els 4 anyssegüents ala cirurgia i els anàlisis del temps lliure de malaltia i de la supervivència aixícom la recerca de factors pronòstics independents es va realitzar als 2 i als 4 anys.RESULTATS: L'AT en la mucosa tumoral era significativament més elevada que en lamucosa normal, mentre entre les mucoses transicional i normal les diferències no erensignificatives. L'AT en els pòlips era més elevada que en la mucosa normal però inferiora la de la mucosa tumoral, i els pòlips aïllats tenien una AT superior que els pòlipssincrònics. La mitjana de la LT en la mucosa tumoral era significativament més curtaque la de la mucosa normal. Comparant la LT tumoral-normal de cada pacientobteníem que un 55% dels tumors mantenien la LT similar respecte la corresponentmucosa normal, un 10% els allargaven i un 35% els escurçaven. La LT en la mucosatumoral i normal presentaven un comportament paral·lel. La LT no es correlacionavaamb l'AT. La longitud del telòmer en sang va ser molt similar entre els pacients amb isense CCR però la LT en la mucosa normal dels pacients amb CCR era molt més curtaque en la mucosa colònica dels pacients sans. La LT dels pacients sans escorrelacionava amb l'edat, en la sang i també en la mucosa colònica. Les mostrestumorals expressaven majors nivells de TRF1 i l'expressió del TRF1 semblava estarrelacionada amb la LT però no amb l'AT. Els pòlips van presentar una AT superior a lacorresponent mucosa normal i inferior a la tumoral i també van mostrar telòmers méscurts que la mucosa normal però més llargs que la tumoral. La ràtio de la longitud deltelòmer (RLT) va ser factor pronòstic independent per la supervivència als 2 anys en elsmalalts de còlon. L'IT va ser un factor pronòstic independent per a la progressió de lamalaltia als 2 anys i per a la supervivència global als 2 i 4 anys només en els malalts derecte.CONCLUSIONS: L'AT augmenta a mesura que ho fa el grau de malignitat del tumormentre que la LT disminueix. L'IT (índex de la telomerasa) és un factor pronòsticindependent per a la progressió de la malaltia als 2 anys i per a la supervivència als 2 ials 4 anys en els pacients amb càncer de recte. La ràtio de la longitud del telòmer eraun factor pronòstic independent per al temps de supervivència global als 2 anys en elspacients amb càncer de còlon. / INTRODUCCIÓN: La neoplasia colorrectal ocupa el segundo lugar entre las másfrecuentes y también es la segunda que causa más muertes. Aunque, en los últimosaños las mejoras en los tratamientos quirúrgicos, neoadyuvantes y adyuvantes hancontribuido al aumento de la supervivencia y al porcentaje de curaciones. Por otraparte, se continúan usando los mismos factores pronóstico que hace unos años,variables anatomopatológicas del tumor. El hecho que la carcinogénesis colorrectalsea una de las más bien estudiadas permite que los genes o factores que se venalterados durante este proceso puedan ser estudiados como posibles factorespronóstico para prever la evolución de la enfermedad. La actividad de la telomerasa(AT), la longitud del telómero (LT) y la expresión del TRF1 (factor 1 de unión al telómero)han sido los factores escogidos para ser estudiados como factores pronóstico por suimplicación en la regulación y homeostasis de los telómeros, los cuales tienen un papelimportante en la estabilidad del genoma, la viabilidad celular y en el desarrollocarcinogénico.HIPÓTESIS: Estudiar dentro de nuestra serie de pacientes con cáncer colorrectal (CCR)la actividad de la telomerasa, la longitud del telómero (LT) y la expresión del TRF1,observar como se comportan dentro de la secuencia adenoma-carcinoma ydeterminar si pueden ser nuevos factores pronósticos independientes para el tiempolibre de enfermedad y de supervivencia global.PACIENTES Y MÉTODOS: La AT fue determinada mediante la técnica F-TRAP en lamucosa tumoral, transicional, normal y de pólipos colorrectales. La LT se analizómediante Southern-blot en la mucosa tumoral, normal, pólipos y sangre de pacientescon CCR y en sangre y mucosa colónica de pacientes sin ninguna afectacióncolorrectal. La expresión del TRF1 fue determinada por Western-blot en mucosatumoral y normal de pacientes con CCR. Se relacionaron la AT, la LT y la expresión delTRF1 entre sí y con las características anatomopatológicas. Se realizaron los análisis deltiempo libre de enfermedad y del tiempo de supervivencia y se estudiaron los factorespronósticos independientes a los 2 y 4 años.RESULTADOS: La AT en la mucosa tumoral fue más elevada que en la mucosa normal(p< 0.001), mientras que entre las mucosas transicional y normal las diferencies nofueron significativas. La AT en los pólipos fue más elevada que en la mucosa normalpero inferior que en la mucosa tumoral, y los pólipos aislados presentaron una ATsuperior que los pólipos sincrónicos (p = 0.020). La media de la LT en la mucosa tumoralfue más corta que en la mucosa normal (p < 0.001). Comparando la LT tumoral-normalde cada paciente obtuvimos que la LT era mantenida en un 55% de los tumores,alargada en un 10% y acortada en un 35%. La LT en la mucosa tumoral y normalpresentaba un comportamiento paralelo (p < 0.001). La LT no se correlacionó con laAT. La LT en sangre fue muy similar entre los pacientes con y sin CCR pero la LT en lamucosa normal de los pacientes con CCR fue más corta que en la mucosa colónicade los pacientes sanos. La LT de los pacientes sanos se correlacionó con la edad, ensangre y también en la mucosa colónica (p <0.001; p = 0.037). Las muestras tumoralesexpresaron niveles mayores de TRF1 y la expresión del TRF1 parecía estar relacionadacon la LT pero no con la AT. Los pólipos presentaron una AT superior a lacorrespondiente mucosa normal y inferior a la tumoral y también mostraron telómerosmás cortos que en la mucosa normal pero más largos que en la tumoral. La ratio de lalongitud del telómero (RLT) fue factor pronóstico independiente para la supervivenciaa los 2 años en el colon (p = 0.022). El IT (índice de telomerasa) fue un factor pronósticoindependiente para la progresión de la enfermedad a los 2 años (p = 0.035) y para lasupervivencia global a los 2 y 4 años solamente en el recto (p = 0.040; p = 0.030).CONCLUSIONES: La AT aumenta a medida que lo hace el grado de malignidad deltumor mientras que la LT disminuye. El IT es un factor pronóstico independiente para laprogresión de la enfermedad a los 2 años y para la supervivencia a los 2 y 4 años en lospacientes con cáncer de recto. La RLT es un factor pronóstico independiente para eltiempo de supervivencia global a los 2 años en los pacientes con cáncer de colon. / INTRODUCTION: Colorectal cancer is the second cancer in incidence and mortality.Although in the last years the improvements in surgical, adjuvant and neoadjuvanttherapies contributed to increase the survival rates and percentage of healings. Butwe still use the same prognostic factors, based on the anatomopathologicalcharacteristics of tumour. The fact that colorectal carcinogenesis is one of the mostknown allows to study the genes or other factors that can be altered during thisprocess, and use them as possible prognostic factors to prevent the evolution of theillness. For this study the factors selected are: telomerase activity (TA), telomerelength (TL) and TRF1 (telomeric repeat factor) expression due to their implication inthe regulation and homeostasis of telomeres, which have an important role in thegenome stability, cellular viability and carcinogenic development.HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: To analyse in our series of patients with colorectalcancer (CRC) telomerase activity, telomere length and TRF1 expression, to observeits behaviour in the adenoma-carcinoma sequence and to determine if they couldbe new independent prognostic factors for disease-free survival and overall survival.METHODS AND PATIENTS: The TA was determined by F-TRAP in tumoral, transitionaland normal mucosa and polyps in 108 patients. The TL was analysed by Shouternblot in tumoral and normal mucosa and blood cells in patients with CRC and inblood cells and colon mucosa in healthy patients. The TRF1 expression wasdetermined by Western blot in tumoral and normal mucosa in patients with CRC. TA,TL and TRF1 expression were related to anatomopathological characteristics ofpatients. The disease-free survival and overall survival were realized andindependent prognostic factors were studied at 2 and 4 years.RESULTS: The TA in tumoral mucosa was higher than normal mucosa (p< 0.001), whilethe differences were not significant between transitional and normal mucosa. TA inthe polyps was higher than normal mucosa but was lower than tumoral mucosa,and the isolated polyps had a higher TA than synchronic polyps (p = 0.020). The TLmean in tumoral mucosa was shorter than normal mucosa (p< 0.001). When wecompared tumoral-normal TL in each patient we obtained that TL was maintained in55% tumours, elongated in 10% and shortened in 35%. The TL in tumoral and normalmucosa showed a parallel behaviour (p< 0.001). TL did not correlate with TA. TL inblood cells was similar in patients with and without CRC, but TL in normal mucosa inpatients with CRC was shorter than normal mucosa in healthy patients. TL in healthypatients correlates with age in blood cells and also in normal mucosa (p< 0.001; p =0.037). Tumoral mucosa expressed greater levels of TRF1 and this expression seemedto be related to LT but not to TA. Polyps showed a greater TA than their respectivenormal mucosa and lower than tumoral mucosa, and polyps showed shortertelomeres than normal mucosa but longer than tumoral mucosa. The telomerelength ratio (TLR) was an independent prognostic factor for overall 2 years survival inpatients with colon cancer (p = 0.022). Telomerase index (TI) was an independentprognostic factor for 2 years disease-free survival (p = 0.035) and for overallsurvival at 2 and 4 years in patients with rectal cancer (p = 0.040; p = 0.030).CONCLUSIONS: TA increases and TL reduces as the tumour malignancy degreeincreases. The TI is an independent prognostic factor for diseases-free survival at 2years and for overall survival at 2 and 4 years in patients with rectal cancer. The TLR isan independent prognostic factor for overall survival at 2 years in patients with coloncancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UDL/oai:www.tdx.cat:10803/8265 |
| Date | 01 June 2007 |
| Creators | Valls i Bautista, Cristina |
| Contributors | Viñas Salas, Joan, Piñol Felis, Carme, Universitat de Lleida. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat de Lleida |
| Source Sets | Universitat de Lleida |
| Language | Catalan |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0035 seconds