Le cancer de la prostate représente actuellement un problème majeur de santé publique. L’hormonothérapie, par privation de l’axe androgénique, constitue aujourd’hui la seule arme thérapeutique efficace pour les formes avancées. Malgré un taux important de réponse initiale, une forme de résistance survient inéluctablement, conduisant pour la plupart au décès du patient. La progression tumorale vers la résistance à la castration est un processus multifactoriel. Elle peut être associée à une dérégulation de l’axe du récepteur des androgènes, l’activation de voies de survie cellulaire, et favoriser une différenciation cellulaire vers l’acquisition d’un phénotype neuroendocrine androgéno-indépendant. L’objectif de la recherche actuelle repose donc sur l’identification de nouveaux biomarqueurs de résistance thérapeutique afin de proposer de nouvelles cibles permettant de contrecarrer la résistance à la castration. La caractérisation d’une signature moléculaire associée à l’émergence d’une différenciation neuroendocrine du cancer de la prostate résistant à la castration a permis d’identifier la Neuropiline-1, une glycoprotéine transmembranaire impliquée dans le développement neuronal et vasculaire. La répression de la voie du récepteur des androgènes au cours de l’hormonothérapie régule dynamiquement l’expression de la Neuropiline-1 et favorise la résistance à la castration associée à une différenciation neuroendocrine. La Neuropiline-1 joue donc un rôle important dans la résistance thérapeutique puisqu’elle favorise la neuro-transdifférenciation, l’activation de voie de survie cellulaire et altère la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. L’étude des voies de signalisation associées à la Neuropiline-1 a permis d’identifier la voie des PKCs, impliquée dans la régulation de la différenciation neuroendocrine du cancer de la prostate. Par conséquent, nous montrons pour la première fois que le ciblage de cette voie activée par la Neuropiline-1 bloque l’évolution tumorale vers la résistance à la castration et augmente l’efficacité d’une chimiothérapie à base de docétaxel sur des modèles précliniques in vivo. Parallèlement, la caractérisation des ligands de la Neuropiline a permis d’identifier de nouveaux partenaires dont la Pléiotrophine, comme nouveau ligand associé aux activités biologiques de la Neuropiline-1 dans la carcinogenèse prostatique. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles connaissances sur la caractérisation de la résistance thérapeutique du cancer de la prostate, et fournit un réel intérêt clinique porteur d’espoir dans la prise en charge de la maladie neuroendocrine résistante à la castration. / Prostate cancer currently represents a major public health problem. Hormone therapy, by deprivation of androgen signaling axis represents the only efficient treatment for advanced forms. Despite effective initial response, a form of resistance inevitably occurs, leading mostly to patient's death. Tumor progression to castration resistance is a multifactorial process. It can be associated to dysregulation of the androgen receptor axis and activation of cell survival pathways, and thus promotes cell differentiation towards the acquisition of an androgen-independent neuroendocrine phenotype. Therefore, the goal of current research is based on the identification of new biomarkers of therapeutic resistance to propose new targets to counteract the castration resistance. The characterization of a molecular signature associated with the emergence of a neuroendocrine castration-resistant prostate cancer identified Neuropilin-1, a transmembrane glycoprotein involved in vascular and neuronal development. Down-regulation of androgen receptor axis during hormone therapy dynamically regulates the expression of Neuropilin-1 and promotes resistance to castration associated with neuroendocrine differentiation. Thus, Neuropilin-1 plays an important role in the therapeutic resistance since it favors the neuro-transdifferentiation, activation of cell survival pathway and alters the sensitivity of cancer cells to chemotherapy. Moreover, the study of signaling pathways associated with Neuropilin-1 and involved in the regulation of the neuroendocrine differentiation of prostate cancer has identified the PKCs pathway. We show for the first time that targeting this pathway activated by Neuropilin-1 blocks tumor evolution towards resistance to castration and increases the efficacy of docetaxel-based chemotherapy in preclinical models in vivo. In parallel, the characterization of Neuropilin’s ligands identified new partners, including Pleiotrophin, as a new ligand associated with Neuropilin-1 biological activities in prostate carcinogenesis. All this work provides new knowledge in the characterization of therapeutic resistance in prostate cancer, and supports a real promising clinical value in the treatment of neuroendocrine castration-resistant form of the disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016PESC0072 |
| Date | 15 December 2016 |
| Creators | Blanc, Charly |
| Contributors | Paris Est, Delbe, Jean, Hamma Kourbali, Yamina |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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