La Cirrhose Amérindienne Infantile (CAI, NAIC) est une forme de cholestase non-syndromique héréditaire à transmission autosomique récessive, décrite uniquement chez les enfants autochtones du Nord-Ouest québécois et issue d’un effet fondateur. La maladie se présente d’abord sous la forme d’une jaunisse néonatale chez un enfant autrement en bonne santé, qui progresse en cirrhose de type biliaire dans l’enfance et dans l’adolescence. Le taux de survie à l’âge adulte est inférieur à 50% et la seule thérapie efficace à ce jour pour les patients avancés dans la maladie demeure la transplantation hépatique.
Les recherches antérieures menées par le groupe ont permis d’identifier le locus ainsi que le gène responsable de NAIC, qui encode la protéine nucléolaire Cirhin. Cirhin est exprimée uniquement dans le foie et tous les patients sont homozygotes pour la mutation R565W. La fonction de Cirhin est inconnue, mais les motifs WD40 retrouvés dans sa séquence indiquent qu’elle participerait à des interactions protéine-protéine et serait impliquée dans un mécanisme moléculaire de base. Cirhin interagit avec la protéine nucléaire Cirip, qui a un effet positif important sur la transcription de l’élément activateur HIV-1 LTR et qui a un rôle dans la prolifération cellulaire. L’interaction de Cirhin et Cirip est affectée par la mutation R565W.
À l’aide de la technique du double hybride chez la levure, la protéine nucléolaire Nol11 a été identifiée comme étant un partenaire d’interaction de Cirhin. Par son interaction avec MARK3 et c-Myc, Nol11 serait impliquée dans des processus cellulaires tels que le contrôle du cycle cellulaire, la polarité, la croissance cellulaire et possiblement la biogenèse des ribosomes. La portion C-terminale de Nol11 interagirait avec Cirhin, et la mutation R565W abolit cette interaction. Le résidu R565 serait donc important pour la fonctionnalité de Cirhin. / North American Indian childhood cirrhosis (NAIC) is a nonsyndromic form of hereditary autosomal recessive cholestasis, described only in children of Algonquin origin from the Abitibi region of north-western Québec and issued from a founder effect. NAIC typically presents with transient neonatal jaundice in a child who is otherwise healthy, but progresses to biliary fibrosis in childhood or young adulthood. The survival rate at adulthood is lower than 50% and liver transplantation is currently the only effective therapy for patients with advanced disease.
Previous research by the group allowed the identification of the locus and the gene responsible for NAIC, which encodes the nucleolar protein Cirhin. Cirhin is expressed only in the liver and all patients are homozygous for the R565W mutation. Cirhin’s function is unknown, but it is a WD40-repeat containing protein, which indicates that it would participate in protein-protein interactions and would be involved in a basic molecular mechanism. Cirhin interacts with the nuclear protein Cirip, which has a significant positive effect on the transcription of the HIV-1 LTR enhancer element and has a role in cellular proliferation. The interaction between Cirhin and Cirip is affected by the R565W mutation.
Using the yeast two-hybrid technique, the nucleolar protein Nol11 was identified as an interacting partner of Cirhin. By its interaction with MARK3 and c-Myc, Nol11 may be involved in cellular processes such as cell cycle control, polarity, cell growth and possibly ribosome biogenesis. The C-terminal portion of Nol11 interacts with Cirhin and the R565W mutation abolishes the interaction. The residue R565 may thus be important for Cirhin’s functionality.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/7052 |
| Date | 03 1900 |
| Creators | Ruest, Marie-Ève |
| Contributors | Richter, Andrea |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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