Parmi les différentes fonctions du système hypothalamo-neurohypophysaire, il est notamment mis en jeu dans les voies de contrôle de l'osmolalité plasmatique et il est en particulier stimulé lors d'une déshydratation de l'organisme. Ce système reçoit des afférences provenant de la périphérie, telles que celles issues du sinus carotidien, mais aussi des informations intrinsèques au système nerveux central (SNC) en provenance de certains organes circumventriculaires. Le système de contrôle de l'osmorégulation passe par ces structures et des informations telles que l'osmolalité plasmatique peuvent être rapidement intégrées pour adapter le niveau de libération de l'arginine-vasopressine (AVP), hormone anti-diurétique qui contrôle la réabsorption de l'eau au niveau du néphron. Le noyau supraoptique (NSO), où siègent les neurones magnocellulaires synthétisant l'AVP, reçoit donc de nombreuses afférences qui modulent son activité, telles que des afférences impliquant la noradrénaline (NA), majoritaires, ainsi que des afférences aminoacidergiques qui libèrent le glutamate, l'aspartate et le GABA. Notre équipe s'intéresse aux mécanismes de régulation de l'expression et de libération d'AVP par les afférences noradrénergiques. L'effet de la noradrénaline passe par une voie nitrergique (NO) pour le contrôle de l'expression de l'AVP (Grange-Messent et al, 2004). Par ailleurs, les travaux de S. Mélik-Parsadaniantz et de son équipe ont démontré que l'expression des chimiokines, notamment la chimiokine SDF1 ainsi que son récepteur CXCR4, augmentait au cours de la déshydratation (Callewaere et al., 2006). La démonstration de la présence de chimiokines dans les neurones magnocellulaires et de leur implication au cours de la déshydratation ainsi que les résultats que nous avons obtenus sur le NO suggèrent que les médiateurs inflammatoires sont des molécules de signalisation endogènes qui participent à la chaîne de signalisation mise en jeu lors de l'osmorégulation. L'objectif de la thèse est de s'intéresser au métabolisme oxydatif dans les noyaux magnocellulaires puisque, dans les processus de plasticité post-lésionnels, les modifications de l'expression des médiateurs inflammatoires sont accompagnées de modifications de ce métabolisme et de la production de radicaux libres qualifiés d'espèces réactives de l'oxygène (EROs). Notre modèle d'étude est la souris C3H/HeJ adulte soumise à une hyperosmolarité plasmatique. Ce paradigme est connu pour stimuler l'axe osmorégulateur et pour causer une augmentation de l'AVP sans provoquer de stress. Dans le cas d'une stimulation hyperosmolaire chronique, les résultats obtenus montrent que lors de l'activation de l'axe osmorégulateur, démontrée par l'expression de la protéine c-fos, la synthèse d'AVP est accompagnée d'une production d'EROs, prise en charge par la superoxyde dismutase de type 2 (SOD 2) et la catalase. Les mesures de l'osmolalité plasmatique montrent que la réponse osmorégulatrice exercée par l'AVP se met en place progressivement et qu'après 8 jours de stimulation osmotique, le système retourne au niveau contrôle montrant un nouvel équilibre allostatique. Dans le cas d'une stimulation hyperosmolaire aiguë, les EROs sont produits dès la phase précoce de l'hyperosmolarité démontrée par l'expression de c-fos, et sont pris en charge par la SOD 2 et la catalase. De plus, cette production d'EROs est indispensable à l'augmentation de synthèse d'AVP en réponse à une hyperosmolarité plasmatique, puisqu'en présence d'un antioxydant, l'acide -lipoïque (AAL) administré avant la stimulation osmotique, il y a une inhibition de la synthèse de novo d'AVP. La deuxième partie de ma thèse cherche à déterminer la place des EROs dans le contrôle exercé par les afférences noradrénergiques via le monoxyde d'azote (NO). Les résultats obtenus montrent que les souris transgéniques Tg8, qui présentent des taux élevés en NA dans le SNC, ont des niveaux de production d'EROs dans le NSO plus élevés que leurs contrôles non transgéniques, les souris C3H/HeJ, donnant une indication que la voie noradrénergique est impliquée in vivo. Afin de confirmer la place des EROs dans la voie de signalisation noradrénergique, nous avons analysé ex vivo l'effet de la NA sur des tranches d'hypothalamus maintenues en survie. Ceci nous a permis également de préciser plus avant les contributions respectives du NO et des EROs dans la voie de régulation noradrénergique de l'expression de l'AVP. Ces résultats démontrent pour la première fois l'importance des EROs comme signaux endogènes dans la voie de régulation osmotique. Il permet de faire émerger un rôle nouveau et original des EROs en tant que médiateurs physiologiques des voies de signalisation intracellulaires.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00636859 |
| Date | 16 September 2011 |
| Creators | St-Louis, Ronald |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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