La découverte de nouvelles substances thérapeutiques nécessite la synthèse de série de molécules soumises au criblage biologique sur une cible donnée. Ce projet de recherche a pour objectif de développer des inhibiteurs de nucléosides monophosphate kinases (NMPK) en se basant sur le concept de chimie dynamique combinatoire in situ. La synthèse de ces molécules a nécessité l’association via des fonctions réactives d’un analogue d’accepteur de phosphate et d’un mime d’ATP donneur de phosphate. La mise au point de ce dernier a fait l’objet de ce travail de thèse et a été orientée vers la pharmacomodulation d’un hétérocycle azoté et soufré: la 2-thiohydantoïne. La synthèse de ce composé a été réalisée par la méthode de Schlack-Kumpf et par celle d’Edman provenant de techniques d’analyses peptidiques. Ces deux voies ont été exploitées pour étudier la réactivité et la fonctionnalisation sélective de cet hétérocycle notamment par des couplages de type Suzuki. La réaction de Vilsmeier-Haack-Arnold a par la suite constitué l’étape clé permettant de transformer un cycle 2-thiohydantoïne en un cycle de type imidazole qui a pu être fonctionnalisé en diverses positions. La synthèse de dérivés 2-thiohydantoïne et imidazole diversement substitués par des groupements utiles, au couplage in situ avec les analogues d’accepteur de phosphate ainsi qu’à l’affinité enzymatique a permis l’accès à une bibliothèque de molécules. Des tests biologiques ont permis d’évaluer leur affinité vis-à-vis de plusieurs NMPK ainsi que leur cytotoxicité sur cellules cancéreuses ; cet ensemble de résultats permettant de trouver les déterminants nécessaires à l’activité biologique. / New therapeutical compounds determination requires the formation of a library of molecules and their screening on specific biological targets. The aim of this project was to design new inhibitors targeting nucléoside monophosphate kinases (NMPK) based on in situ dynamic combinatorial chemistry. These molecules were synthesized by ligation between analogues of phosphate acceptors and donors on which reactive functions were introduced. The topic of this PhD was to develop the ATP mimetics using chemical transformation and pharmacomodulation of a small heterocycle: 2-thiohydantoin. Its synthesis was achieved using the Schlack-Kumpf and the Edman methods initially develop for peptidic analysis. These two pathways have been explored in order to study the reactivities and the selective functionalizations of the heterocycle allowing for example Suzuki cross coupling reactions. Furthermore we used the Vilsmeier-Haack-Arnold reaction as a key step to the formation of a highly substituted imidazole ring directly from a 2-thiohydantoin. The synthesis of 2-thiohydantoin and imidazole derivatives, on which reactive groups for the in situ coupling reactions and the enzymatic affinity have been introduced, leads to a library of molecules. Their affinity toward to ATP donor site of NMPK and their toxicity on cancer cells were evaluated by biological tests.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011ORLE2028 |
| Date | 14 November 2011 |
| Creators | Gosling, Sandrine |
| Contributors | Orléans, Tatibouët, Arnaud |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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