Metastasis is a major cause of cancer-related deaths and there is a great need for therapies aimed at preventing the spread of cancer, for which lysyl oxidase (LOX), an amino oxidase, plays a crucial role. The general aim of the thesis project was to screen and validate compounds with LOX inhibitory activities. To achieve this goal, we built a pharmacophore model of LOX inhibitors (LOXi) and screened a database of over 4400 compounds with known anti-tumoral activity in cell assays, the Biolab’s database. Top hits from the pharmacophore screening were docked to a LOX crystal structure to assess interactions between predicted inhibitors and the enzyme, and the methodology was implemented using MOE (Molecular Operating Environment) software. The pharmacophore model here developed had 5 features and produced an enrichment factor of 20 in our refinement stage. Biolab’s database screening resulted in the discovery of 344 hits. We docked the top 100 hits against a crystal structure of LOX and the results from the top 10 compounds, ranked by their interaction energy, were further analyzed. Using computer simulation software like MOE, increases the chances of finding a true inhibitor of LOX as compared to random testing of potential inhibitors, thus saving time and resources. / Metastaser är en viktig orsak till cancerrelaterade dödsfall och det finns ett stort behov av behandlingar som syftar till att förhindra spridning av cancer, där lysyloxidas (LOX), ett aminooxidas, spelar en avgörande roll. Det allmänna syftet med avhandlingsprojektet var att screena och validera föreningar med LOX-hämmande aktiviteter genom att konstruera en farmakofilmodell av LOX-hämmare (LOXi) för att screena en databas med föreningar med känd anti-tumoral aktivitet, Biolabs databas. De bästa träffarna från farmakoforscreeningen dockades till en LOX-kristallstruktur för att bedöma interaktioner mellan förutsedda hämmare och enzymet. Metoden implementerades med hjälp av programvaran MOE (Molecular Operating Environment). Den farmakospormodell som utvecklades här hade 5 funktioner och gav en anrikningsfaktor på 20 i vårt förfiningssteg. Biolabs databasscreening resulterade i upptäckten av 344 träffar. Vi dockade de 100 bästa träffarna mot en kristallstruktur av LOX och resultaten från de 10 bästa föreningarna, rangordnade efter deras interaktionsenergi, analyserades ytterligare. Genom att använda datorsimuleringsprogram som MOE ökar chansen att hitta en verklig hämmare av LOX jämfört med slumpmässiga tester av potentiella hämmare, vilket sparar tid och resurser.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UPSALLA1/oai:DiVA.org:kau-100265 |
| Date | January 2024 |
| Creators | Nahrén, Dülger |
| Publisher | Karlstads universitet, Fakulteten för hälsa, natur- och teknikvetenskap (from 2013) |
| Source Sets | DiVA Archive at Upsalla University |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Student thesis, info:eu-repo/semantics/bachelorThesis, text |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0021 seconds