Streptomycetes são bactérias filamentosas Gram-positivas bastante conhecidas pela capacidade de produzir uma grande variedade de metabólitos secundários e substâncias biologicamente ativas. Essas atividades são controladas por alguns compostos de baixo peso molecular, denominados butirolactonas autoreguladoras. A maioria desses compostos com propriedades autoreguladoras possuem como característica estrutural comum a presença de um esqueleto g-butirolactônico 2,3-dissubstituído, mas mostram pequenas diferenças estruturais na cadeia lateral. Essas moléculas, cujas estruturas são mostradas abaixo, são classificadas nos tipos: virginiae butanolidas (VB) A-E, fatores de Gräfe, butanolida IM-2, o fator-I e o fator-A. Neste trabalho foram desenvolvidos estudos visando testar um novo caminho sintético para a obtenção de análogos do fator-A e, através da redução enantiosseletiva da carbonila da cadeia lateral dos compostos obtidos, seria possível sintetizar também as outras butirolactonas autoreguladoras. Inicialmente, o intermediário necessário para a síntese dos compostos desejados foi preparado através de uma reação de transesterificação, a qual foi amplamente estudada. Em seguida, uma reação de ciclização intramolecular deste intermediário daria origem aos análogos do fator-A de interesse. Entretanto, após várias tentativas empregando diferentes condições reacionais, não foi possível obter tais compostos. Com intuito de explicar e confirmar os resultados experimentais obtidos realizou-se cálculos teóricos que possibilitaram concluir este estudo de maneira apropriada. Outras duas abordagens sintéticas para a preparação de análogos do fator-A foram também desenvolvidas e testadas. No entanto, apresentaram dificuldades no decorrer da execução e, consequentemente, não forneceram resultados promissores. Então, um novo estudo de reações químicas, baseado em um método de síntese de butirolactonas através de uma reação intermolecular, foi desenvolvido. Esta nova estratégia sintética possibilitaria a obtenção de análogos do fator-A em apenas 3 etapas, constituindo-se de uma reação de abertura de um anel oxirano, seguida de uma reação de ozonólise e de uma redução seletiva de um grupo aldeído. Os diferentes substituintes presentes nos epóxidos testados apresentaram efeitos bastante distintos, os quais foram mais bem entendidos com o auxílio de cálculos teóricos. A obtenção, com 52% de rendimento, da butirolactona desejada, um produto intermediário contendo uma olefina terminal em uma das cadeias laterais, demonstra o sucesso desta nova estratégia sintética. Entretanto, com os reagentes utilizados até o momento, a reação de ozonólise que forneceria o aldeído desejado não apresentou resultados satisfatórios. Provavelmente, a dificuldade encontrada nesta etapa está relacionada com a volatilidade, a solubilidade em água e/ou a degradação do aldeído formado, tornando difícil o seu isolamento. No entanto, como esse tipo de reação já foi descrito com sucesso na literatura empregando-se K2OsO4, N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) e NaIO4 como reagentes da reação de clivagem da dupla ligação olefínica, temos a convicção de que o nosso objetivo será alcançado em breve com as modificações das condições reacionais e/ou dos reagentes necessários para efetuar com sucesso essa última etapa. / Streptomycetes are Gram-positive filamentous bacteria well known for the ability to produce a wide variety of secondary metabolites and biologically active substances. These activities are controlled by low-molecular-weight compounds called butyrolactone autoregulators. The greater number of these compounds with autoregulators properties have as common characteristic a 2,3-disubstituted-g-butyrolactone sketeton, but show minor structural differences in the side chain. These molecules, whose structures are shown below, are classified following the types: virginiae butanolides (VB) A-E, Gräfe\'s factors, IM-2 butanolide, I-factor and A-factor. In this work, studies were developed with aim to test a new synthetic pathway to obtain A-factor analogous, which by enantioselective reduction of the carbonyl group of the side chain can be converted into others butyrolactone autoregulators. First of all, the necessary intermediary for the synthesis of the desired compounds was prepared by a transesterification reaction, which was widely studied. After that, an intramolecular cyclization reaction of this intermediary could to produce the A-factor analogous. However, after several attempts employing different reactional conditions, the desired compounds were not obtained. Theoretical calculation was realized as an attempt to explain the experimental results obtained and should possible to conclude this study adequately. Two other two synthetic approaches for the preparation A-factor analogous were developed and tested, but the results were not good enough. Thus, a new study based on a method of intermolecular synthesis of butyrolactones was developed. This new synthetic strategy would allow to obtain the A-factor in only 3 steps: a reaction of oxirane ring opening, followed by an ozonolysis reaction and a selective reduction of an aldehyde group. The different groups present in the epoxides tested showed different effects, which were better understood with the aid of theoretical calculation. The attainment of the desired butyrolactone with 52% yield, a product containing a terminal olefin, confirm the success of this new synthetic strategy. However, up to this moment, the ozonolysis reaction was not giving good results. The difficulty for this step is probably associated with the volatileness, the high solubility in water and/or the degradation of the aldehyde formed, making difficult its isolation. However, as this type of reaction is already reported in the literature employing the reagents K2OsO4, N-methylmorpholine N-oxide (NMO) and NaIO4 to cleave the terminal double, we have the conviction that our aim could be accomplished with modifications on the reactional conditions and/or of the reagents which are necessary to realize with success this final step.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-14052007-083437 |
| Date | 16 March 2007 |
| Creators | Sairre, Mirela Inês de |
| Contributors | Donate, Paulo Marcos |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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