Nos últimos anos, a preparação de substâncias enantiomericamente puras tornou-se uma preocupação constante e um desafio para a indústria. Tal fato é consequência da relação tênue entre a estrutura espacial das substâncias e os diferentes sabores, odores, processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos e toxicidade que elas desempenham no organismo. Nesse contexto, a síntese assimétrica de compostos carbonílicos ?-alquil substituídos opticamente ativos tem recebido grande atenção já que estes são importantes blocos de construção na síntese de fármacos quirais e produtos naturais. Assim, o presente trabalho buscou o desenvolvimento de metodologias que permitissem a preparação desses compostos enantiomericamente puros através do controle na formação de centros estereogênicos usando a biocatálise. Para isso, foram preparadas diversas olefinas ativadas por grupos retiradores de elétrons (carbonila) utilizando dois procedimentos, a saber, reações de condensação aldólica e esterificação. Esses compostos carbonílicos ?,?-insaturados foram obtidos com bons rendimentos (48-94%) e foram submetidos à reduções biocatalíticas mediadas por células íntegras de micro-organismos. Inicialmente, utilizou-se a olefina (E)-4-fenil-3-metil-3-buten-2-ona (51a) como substrato modelo para a otimização das condições experimentais e determinação daquela que fornecesse o produto biorreduzido com a melhor conversão e pureza enantiomérica. Nesses testes, avaliaram-se diversos parâmetros reacionais, tais como, composição do meio reacional (aquoso, bifásico e tamponante), presença de aditivos (glicose e catalisador de transferência de fase), diferentes micro-organismos e efeito do uso de resina adsorvente Amberlite XAD-7. Dessa forma, a biorredução em meio aquoso, sem aditivos, mediada pela levedura LSC-II e com a utilização da resina Amberlite XAD-7 foi a condição reacional que apresentou o melhor excesso enantiomérico (81%) e foi a selecionada para um estudo metodológico que avaliou os efeitos estérico e eletrônico dos substituintes. Observou-se que a posição do substituinte no ?-aril, o alongamento do ?-substituinte e a adição de um grupamento éster apresentaram um importante papel na estereosseletividade da reação. Por fim, avaliou-se a aplicação da metodologia na síntese enantiosseletiva da muguesia, uma fragrância floral. Os resultados obtidos revelaram o grande potencial da metodologia na biorredução quimiosseletiva de compostos carbonílicos ?,?-insaturados e preparação de substâncias opticamente ativas. / In recent years, the preparation of enantiomerically pure compounds has become a concern and a challenge to the industry. This fact is a consequence of the tenuous relationship between the spatial structure of substances and the different flavors, odors, pharmacokinetic and pharmacodynamic processes and toxicity that they play in the body. In this context, the asymmetric synthesis of ?-alkyl substituted optically active carbonyl compounds has received great attention because they are important building blocks in the synthesis of chiral drugs and natural products. Thus, this study aimed to develop methodologies that allow the preparation of this enantiomerically pure compounds by controlling the formation of stereogenic centers using biocatalysis. To this end, various activated olefins substituted with electron withdrawing groups (carbonyl) were synthesized using two procedures, aldol condensation and esterification reactions. These ?,?-unsaturated carbonyl compounds were obtained in good yields (48-94%) and subjected to the biocatalytic reduction mediated by whole cells of microorganisms. Initially, we used the olefin (E)-3-methyl-4-phenyl-3-buten-2-one (51a) as a model substrate for the optimization of the experimental conditions and determine wich one provide the product with better conversion and enantiomeric purity. In these tests, we evaluated various reaction parameters such as the composition of the reaction medium (aqueous, biphasic and buffer), the presence of additives (glucose and phase transfer catalyst), different microorganisms and adsorbing effect of using Amberlite XAD-7. Thus, the biorreduction in aqueous medium, without additives, mediated by LSC-II yeast and with the application of Amberlite XAD-7 was the reaction condition that presented the best enantiomeric excess (81%) and was selected for a methodological study that evaluated the steric and electronic effects of the substituents. It was observed that the substituent in the ?-position of the aryl group, the size increase of the ?-substituent and the presence of an ester group had an important role in the stereoselectivity of the reaction. Finally, application of the methodology on muguesia enantioselective synthesis, a floral fragrance, was evaluated. The results obtained showed the high potential of the methodology in chemoselective bioreduction of ?,?-unsaturated carbonyl compounds and preparation of optically active substances.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-23062015-103825 |
| Date | 27 April 2015 |
| Creators | Silva, Rafaela Marcucci |
| Contributors | Clososki, Giuliano Cesar |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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