Orientador: Prof. Dr. Luiz Roberto Nunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2014. / Paracoccidioides brasiliensis e um fungo termodimorfico associado com a paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistemica mais comum na America Latina. O tratamento da PCM envolve quimioterapia de longo prazo e recaidas ocorrem com uma frequencia alarmante. Alem disso, o aparecimento de novas estirpes de P. brasiliensis, mostrando aumento de resistencia a muitos dos farmacos disponiveis exerce uma pressao constante sobre a necessidade de desenvolver novas alternativas para o tratamento desta micose sistemica. Neste trabalho, mostramos que um composto hipervalente de telurio, chamado organotelurana RF-28 pode inibir o crescimento in vitro de P. brasiliensis em concentracoes micromolares exercendo atividade prioritariamente fungiestatica, sendo sua concentracao inibitoria minima encontrada em torno de 20 ÊM. Alem disso, na tentativa de melhor compreender os mecanismos pelos quais RF-28 exerce essa atividade fungiestatica, utilizou-se a hibridacao em microarranjos para examinar o modo como esta substancia afeta a expressao genica deste fungo, identificando varios genes cuja expressao foi modulada em resposta a concentracoes subletais da droga. Uma analise detalhada deste conjunto de dados mostrou que a RF-28 induz a modulacao dos genes envolvidos na rede Proteostase: um conjunto de atividades metabolicas que atua de uma forma integrada para equilibrar os processos de sintese, estruturacao (gfoldingh) e reciclagem de proteinas no interior da celula. Nesse sentido, verificou-se, por exemplo, que 1/3 do total de genes codificadores de subunidades do proteassoma encontravam-se sub-regulados, enquanto 62% do total de genes codificadores de proteinas ribossomais eram superexpressos. Tais dados sugerem que a RF-28 pode exercer a sua atividade antifungica por ruptura do equilibrio do processo intracelular que coordena a homeostase proteica em celulas eucarioticas. / Paracoccidioides brasiliensis is a thermally dimorphic fungus associated with paracoccidioidomycosis (PCM), the most common systemic mycosis in Latin America. PCM treatment involves long term chemotherapy and relapses occur at an alarming rate. Furthermore, the emergence of new strains, showing increased resistance to many of the available drugs exerts a constant pressure on the need to develop new alternatives for the treatment of systemic mycoses. In this work, we show that a hypervalent tellurium compound, named organotellurane RF-28 may inhibit in vitro growth of P. brasiliensis yeast cells at micromolar concentrations; RF-28 exerts primarily a fungistatic activity, with its minimal inhibitory concentration found to be around 20 uM. Furthermore, in an attempt to better understand the mechanisms by which RF-28 exerts this fungistatic activity, we used microarray hybridization to examine how it affects the expression of genes in the fungus, identifying several genes whose expressions were modulated in response to sublethal concentrations of this drug. A detailed review of this dataset showed that RF-28 induces the modulation of genes involved in the proteostasis network: a set of metabolic activities which act, in an integrated way, to balance the processes of synthesis, folding and recycling of proteins within the cell. In this sense, ~1/3 of the genes encoding proteasome subunits have been found to be down-regulated in response to RF-28, while ~ 62% of genes encoding ribosomal proteins have been shown to be up-regulated. These data suggest that RF-28 may exert its antifungal activity by disrupting the balance among the intracellular processes that coordinate protein homeostasis in eukaryotic cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:77237 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Renó, Débora Liliane de Souza |
| Contributors | Nunes, Luiz Roberto, Oliveira, Regina Lucia Batista da Costa de, Cunha, Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf, 70 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77237&midiaext=70607, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77237&midiaext=70608, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=77237 |
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