Schistosomes are among the most complex parasites affecting humans. They are dioecious parasites with an indirect life cycle that requires two hosts, a snail intermediate host and a human definitive host. The complexity of the life cycle is made possible, in part by the parasite's nervous system, which coordinates behavior and all major physiological activities of the worm. Neuronal signaling in schistosomes is mediated by a variety of neurotransmitters and associated receptors. Among these transmitters are dopamine and the neuroactive amino acid, glutamate. Both have been implicated in the control of neuromuscular function and movement but their mode of action is largely unknown. Here we provide the first molecular evidence for the existence of dopamine and glutamate receptors in Schistosoma mansoni. Two glutamate receptors were identified: One (SmGluR) is distantly related to heptahelical (metabotropic) glutamate receptors from other species and the other (SmGBP) is an unusual, truncated receptor that resembles the extracellular binding domain of glutamate receptors but lacks the remaining heptahelical transmembrane sequence. When expressed heterologously in vitro, SmGluR and SmGBP were both responsive to glutamate but did not recognize many classical (mammalian) glutamate agonists and antagonists, suggesting these are novel receptors with different pharmacological properties. Immunolocalization studies revealed that the two glutamate receptors have different tissue distributions. SmGluR is strongly expressed in neurons of the central and peripheral nervous system, including the peripheral innervation of the body wall muscles and the acetabulum, and it is also present in the female reproductive tract. In contrast, SmGBP is male-specific and was found only in the tegument, particularly the tubercles. The third receptor described in this thesis, SmD2, is structurally related to dopaminergic type 2 receptors and it is selectively activated by dopamine in vitro. SmD2 is localized entirely in the body wall musculature of both male and female worms and larvae. Together these results suggest that SmD2 and SmGluR could play important roles in the control of schistosome movement, SmD2 by targeting the musculature directly, whereas SmGluR works indirectly via the innervation of the musculature. The results also identify novel functions for glutamate receptors in the control of the acetabulum (SmGluR), egg production in females (SmGluR) and the tubercles of the male tegument (SmGBP). The widespread distribution of these receptors, combined with their unusual structures and pharmacological profiles, make them promising targets for discovery of new anti-schistosomal drugs. / Schistosoma est une des espèces les plus complexes de parasites humains. Il est dioïque et requiert un cycle de vie indirect : un hôte intermédiaire, l'escargot, et un hôte définitif, l'homme. Le système nerveux du parasite contrôle le comportement et toutes les activités physiologiques importantes et est en grande partie responsable de la complexité du cycle de vie du parasite. La signalisation neuronale des schistosomes est médiée par une variété de neurotransmetteurs et récepteurs correspondants, dont la dopamine et le glutamate. Ces transmetteurs régissent en partie les fonctions neuromusculaires et le mouvement, mais leur mode d'action demeure inconnu. Cette étude divulgue l'existence de récepteurs de la dopamine et du glutamate chez Schistosoma mansoni. Deux récepteurs de la dopamine ont été identifiés : SmGluR est indirectement associé au domaine heptahélice (métabotropique) des récepteurs du glutamate chez d'autres espèces, et SmGBP est un récepteur tronqué qui ressemble au domaine de liaison extracellulaire des récepteurs du glutamate dont la séquence transmembranaire heptahélice est absente. SmGluR et SmGBP sont tout deux sensibles au glutamate lorsqu'exprimés in vitro de façon hétérologue, mais ne reconnaissent pas plusieurs agonistes et antagonistes classiques (mammaliens) du glutamate. Cela suggère que ce sont de nouveaux récepteurs ayant des propriétés pharmacologiques différentes. Ces deux récepteurs du glutamate ont une expression tissulaire différente : SmGluR est fortement exprimé dans les neurones du système nerveux central et périphérique, et l'innervation périphérique des muscles de la paroi corporelle et de l'acétabulum, ainsi que dans le système reproductif de la femelle. Par contre, SmGBP est spécifique aux mâles et ne s'exprime que dans le tégument, particulièrement les tubercules. Le troisième récepteur identifié, SmD2, est structurellement lié aux récepteurs dopaminergiques de type 2, et sélectivement activé in vitro par la dopamine. SmD2 est uniquement retrouvé dans la musculature de la paroi corporelle chez les vers adultes et les larves des deux sexes. SmD2 et SmGluR semblerait donc important quant à la mobilité des schistosomes. SmD2 ciblerait la musculature directement, et SmGluR agirait indirectement sur l'innervation musculaire. Ces résultats définissent aussi de nouvelles fonctions des récepteurs du glutamate : le contrôle de l'acétabulum (SmGluR), la production des œufs chez les femelles (SmGluR) et des tubercules du tégument chez les mâles (SmGBP). La grande distribution de ces récepteurs combinée à leurs structures et profils pharmacologiques inhabituels en font des cibles prometteuses quant au développement de nouvelles thérapies contre la bilharziose.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.97063 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Taman, Amira |
| Contributors | A Paula Ribeiro (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Institute of Parasitology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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