Gram-negative sepsis is an important cause of the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Pulmonary hypertension (PH), which often develops in ARDS, results in part from the remodelling of the pulmonary microvasculature. Vascular pericytes (PC), dedifferentiated smooth muscle-like cells, are thought to playa role in the remodelling and neomuscularization of pulmonary microvessels. Endotoxin, lipopolysaccharide (LPS) from the outer membrane of gram-negative bacteria, activates macrophages, endothelial cells, and other cells to release potent cytokine and phospholipid mediators such as plateletactivating factor (PAF). The effects of these mediators on inflammation, vascular permeabilization, and progression of injury have been previously described. However, the role of these mediators in stimulating PC growth during the remodelling process is unknown. We show that compared with control growth, PAF (lO-gM, semisynthetic) stimulates the 7-day mean grovvth of proliferating PC by 31% in medium with serum, and 29% without serum. Furthermore, PAF stimulates the growth of quiescent PC by 12% with serum and 23% without serum. These proliferative effects are blocked by the addition of the PAF-receptor antagonist CV-3988 (lO-7M). The addition of the individual cytokines does not affect PC proliferation in vitro. A mixture of these cytokines, simulating in vivo conditions, does not alter PC proliferation in the iii presence of serum, but reduces it in its absence. LPS from E.coli increases proliferation by 72%, compared with control. The proliferative effect of endotoxin requires the presence of serum. Thus, LPS and PAF, but not inflammatory cytokines. are direct mitogens of lung pericytes in vitro. This is the first demonstration that these molecules have direct effects on cells found in substantial areas of the vessel wall, possibly contributing to the neomuscularization and vascular remodelling of the pulmonary wasculature in acute lung injury. / La septicémie à bactéries gram-négatives est une cause importante du syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA). L’hypertension pulmonaire, qui se développe souvent durant le SDRA, se manifeste en partie par des modifications des micro-vaisseaux pulmonaires. Les péricytes (PC), qui sont des cellules précurseures des muscles lisses, sont impliqués dans la reconfiguration et la néovascularisation des micro-vaisseaux pulmonaires. L’endotoxine, qui est une lipopolysaccharide (LPS) provenant de la membrane extérieure des bactéries gram-négatives, peut activer les cellules macrophagiques, endothéliales, et d’autres cellules de façon à libérer des médiateurs puissants, comprenant aussi les cytokines et le facteur activateur des plaquettes (FAP). Les effets de ces médiateurs sur l’inflammation, la perméabilité vasculaire, et la progression du dommage furent déjà décrits. Mais le rôle de ces médiateurs en stimulant la prolifération des PC durant le processus de la modification vasculaire est inconnu. Nous démontrons que, par rapport au contrôle, FAP (10-9M, semi-synthétique) stimule la croissance moyenne au septième jour des PC “proliférants” de 31% et 29% respectivement avec et sans sérum. En plus, PAF stimule la croissance des PC “dormants” par 12% et 23% respectivement avec et sans sérum. Ces effets prolifératifs sont bloqués en ajoutant l’antagoniste du récepteur de PAF CV-3988 (10-7M). L’addition subséquente et séquentielle des cytokines n’affecte pas la croissance des PC in vitro. Ajoutées simultanement pour reproduire les conditions in vivo, l’addition des cytokines n’affecte pas la croissance des PC en présence de sérum, mais la réduit en son absence. LPS provenant de E.coli augmente de 72% la prolifération par rapport au contrôle. Les effets prolifératifs de l’endotoxine exigent la présence de sérum. LPS et FAP, mais pas les cytokines, peuvent jouer un rôle direct sur les PC$
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.95583 |
| Date | January 1997 |
| Creators | Khoury, Joseph |
| Contributors | Langleben, David (Supervisor), Michel, R.P. (Co-supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Pathology) |
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| Relation | Theses scanned by McGill Library. |
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