Purpose and objectives: Molecular mechanisms underlying prostate cancer progression from hormone -responsive to -refractory remain poorly understood. Studies in the host lab suggest that the up-regulated Fer kinase contributes to prostate cancer progression by its ability to phosphorylate and then bind pSTAT3Y705, pARY223 and pActinY53. As pSTAT3 and AR are known progression markers, our goal was to assess Fer, pSTAT3 and pActin expression in the human prostate along with the cell AR status. Methods: Prostate sections (425 cases) include benign hyperplasia, localized cancer of low, intermediate and high risks (untreated and neoadjuvant hormone treatment) and advanced cases under androgen deprivation and also bone metastases. Cells were counted (500-1500 cells/case) and their nuclear intensity assessed on a 0-3+ scale to obtain H Scores that were then analyzed for significance (ANOVA and Spearman Rho). Results: Fer and pActin were absent in the epithelium of pure BPH while sporadic weak pSTAT3 staining was observed. AR was at moderate levels in almost all luminal cells and weakly expressed in 40% of basal cells. Benign cells in prostate of localized cancer behave similarly to tumor cells of localized cases, with weak nuclear Fer and pActin and a patchy pSTAT3 pattern. Among predominant features was the increased intensity of Fer, pSTAT3, pActin, and AR in augmenting percentages of stained tumor cells with adjuvant hormonal therapy and disease progression, whereas weakly stained cells decreased in parallel. Intriguingly the percentage of AR negative (-) tumor cells, interspersed among AR positive (3+) cells, increased concomitantly with progression. Significant correlations were obtained for Fer/pSTAT3, pSTAT3/AR and Fer/pActin. Conclusions: Altogether the increased expression of nuclear Fer along with pSTAT3, pActin and AR in tumor cells of the human prostate with progression, along with established correlations between Fer and each of these proteins support its role in pathways and crosstalks helping cells to survive, grow, and resist therapy. Fer, pSTAT3, pActin and AR may thus be considered as interrelated markers of progression and targets for new therapies aimed at alleviating all tumor cell subtypes, both AR(+) and AR(-). / Préambule et objectifs: Les mécanismes moléculaires sous-jacents à la progression du cancer de la prostate, d'un état sensible à réfractaire aux androgènes, demeurent méconnus. Les études du laboratoire d'accueil permettent de proposer que la kinase Fer, qui est surexprimée dans ce cancer, contribue à la progression par sa capacité de phosphoryler et ensuite lier pSTAT3Y705, pARY223 et pActineY53. Puisque pSTAT3 and AR sont des marqueurs de progression connus, le but était d'étudier l'expression de Fer, pSTAT3 et pActine dans la prostate humaine en parallèle au statut du AR dans les cellules. Méthodes: Les lames de tissu prostatique (425 cas) comprennent de l'hyperplasie bénigne, du cancer localisé de faible, intermédiaire, et haut risque (non-traité, et avec thérapie hormonale néo-adjuvante) et du cancer avancé soient des cas dépourvus d'androgènes et des métastases osseuses. Les cellules ont été comptées (500-1500 par cas) et leur intensité de marquage nucléaire établie de 0 à 3+ afin d'obtenir des « scores » H, ensuite analysés statistiquement (ANOVA et Spearman Rho). Résultats: Fer et la pActine sont absents de l'épithelium bénin alors que pSTAT3 est sporadiquement observée à de faibles niveaux. Le AR est exprimé modérément dans les cellules luminales et faiblement dans 40% des cellules basales. Les cellules bénignes des cas de cancer localisé ressemblent aux cellules tumorales avec des niveaux faibles de Fer, pActine et un patron mixte de pSTAT3. Parmi nos observations, notons les niveaux de Fer, pSTAT3, pActine, et AR par noyau augmentant de pair avec plus de cellules tumorales marquées, sous thérapie néo-adjuvante et avec la progression, alors que les cellules faiblement réactives diminuent. Paradoxalement, le pourcentage de cellules AR (-) clairsemées entre les cellules AR (3+), augmente avec la progression. Des corrélations significatives ont été obtenues pour Fer/pSTAT3, pSTAT3/AR et Fer/pActine.Conclusions: L'expression accrue de Fer dans le noyau des cellules tumorales de la prostate humaine ainsi que celle de pSTAT3, pActine et AR avec la progression, de même que les corrélations entre Fer et ses partenaire supportent un rôle majeur dans des voies de signalisation facilitant la survie et croissance des cellules, et leur résistance aux thérapies. Ainsi Fer, pSTAT3, pActine et AR peuvent être considérés comme des marqueurs de progression inter-reliés, pouvant aussi servir de cibles thérapeutiques afin d'éliminer toutes les cellules tumorales, AR(+) et AR(-).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110424 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Benidir, Tarik |
| Contributors | Simone Chevalier (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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