UGT1A1 est responsable de l’inactivation du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan utilisé
en première intention dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Certains facteurs
génétiques du gène UGT1A1 sont en partie responsables des variations dans la réponse à
cette thérapie. Parallèlement, nous avons émis l’hypothèse qu’un mécanisme épigénétique
module les niveaux intratumoraux d'UGT1A1 ainsi que les taux d’inactivation du SN-38 à
son site d’action. Nos données démontrent que la méthylation d’îlots CpG spécifiques dans
le promoteur et l’exon 1 d’UGT1A1 est associée à la répression de son expression, à la
diminution du taux de protéine et d’inactivation du SN-38 dans les cellules tumorales de
côlon in vitro. De plus, l’hyperméthylation de ces régions corrèle avec la faible expression
du gène dans les tumeurs primaires du côlon de patients. Ces données soulèvent la
possibilité que le profil de méthylation du gène UGT1A1 pourrait déterminer la
concentration tumorale du métabolite actif et ainsi aider à prédire l’efficacité de la thérapie. / UGT1A1 is the main enzyme involved in the hepatic and tumoral inactivation of SN-38, an
anticancer agent used in first line treatment of metastasic colorectal cancer. UGT1A1
genetic factors determine response to irinotecan therapy. We hypothesised that an
epigenetic mechanism, more specifically methylation, is involved in tumoral regulation of
UGT1A1 levels. Specific CpG islands in the UGT1A1 gene are hypermethylated and linked
to the repression of gene expression and to lower levels of SN-38 glucuronidation in colon
tumor cells in vitro. In addition, methylation of specific CpG was linked to lower
expression of UGT1A1 gene in primary colon tumors from patients. Our data support that
methylation profile of the UGT1A1 gene determine SN-38 tumoral concentration and may
help to predict tumoral response to irinotecan.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QQLA.2005/22938 |
| Date | 09 1900 |
| Creators | Gagnon, Jean-François |
| Contributors | Guillemette, Chantal |
| Publisher | Université Laval |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | text/html, application/pdf |
| Rights | © Jean-François Gagnon, 2005 |
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