La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par la présence de plaques amyloïdes. Le peptide amyloïde provient d'un clivage séquentiel du peptide précurseur amyloïde par l'activité de la β-sécrétase (BACE) et l'activité y-sécrétase des présénilines (PSI et PS2). L'activité présénilinase consiste à couper PSI pour former un complexe y-sécrétase fonctionnelle. Il a été démontré que BACE interagit directement avec PSI mais le rôle de cette interaction demeure inconnu. Pour explorer les voies de signalisation de ces deux protéines, nous avons utilisé le système double-hybride en levure en utilisant BACE comme appât. Le résultat de ce criblage a permis d'identifier un interacteur protéique potentiel de BACE: l'ubiquiline 1 (UBQLN1). L'UBQLN1 est impliquée dans la dégradation protéique et son variant (UBQLN1delta8) a été associé à la MA. Nous avons observé une interaction entre BACE et UBQLN1. Cette interaction est perdue quand BACE est exprimée avec le variant UBQLN1delta8. La surexpression de l'UBQLNl entraîne la réduction de l'activité de BACE ainsi qu'une réduction de sa demi-vie contrairement à l'expression d'UBQLN1delta8. L'UBQLN1delta8 s'avère à augmenter la production du peptide amyloïde. Par ailleurs, l'expression de dominant négatif de BACE affecte la maturation de PSI en augmentant le niveau de PSI FL. Un inhibiteur de BACE, le Z-VLL s'avère à ne pas inhiber l'activité de BACE. Par contre, il accumule PSI FL et inhibe l'activité de PSI. Nous suggérons que UBQLN1delta8 entraîne le développement de la MA via une dérégulation au niveau du mécanisme de dégradation de BACE augmentant ainsi son activité et la production du peptide amyloïde. Avec le Z-VLL, nous avons inhibé l'activité présénilinase entraînant une inhibition de l'activité γ-sécrétase. Les mutations dans PSI affectent également la signalisation de la β-caténine, une protéine similaire à une plakophiline neuronale (NPRAP). NPRAP est spécifique au cerveau et interagit avec PSI. Le rôle de cette interaction est inconnu. Le criblage en levure en utilisant NPRAP comme appât, nous a permis d'identifier certaines protéines comme la karyophérine-α2 (KPN2A). Pour découvrir les fonctions de NPRAP, nous avons effectué un ± microarray ¿. II en résulte que NPRAP fait varier l'expression de plusieurs gènes dont le gène codant pour la butyrylcholinestérase. La capacité de NPRAP de migrer au noyau et d'activer certains gènes est bien établi mais il est impossible pour le moment de la rallier à la MA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/21906 |
| Date | 17 April 2018 |
| Creators | Lessard, Christian. |
| Contributors | Lévesque, Georges |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xii, 180 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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