Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité par cancer au Canada et
entraîne un taux de mortalité important chez les patients. En effet, l’Organisation
Mondiale de la Santé (OMS) indique que le cancer du poumon est la principale cause de
décès liés au cancer dans le monde, avec 2.21 millions de diagnostics par année qui
conduisent en moyenne à 1.8 millions de décès par an. Initialement asymptomatique, ce
cancer évolue rapidement, devenant très invasif et métastatique, et est alors responsable
de plus de morts par an que ces quatre cancers meurtriers combinés : côlon, sein,
prostate et pancréas.
Les Proprotéines Convertases (PCs) sont une famille de 9 sérines protéases qui jouent
un rôle dans la maturation des précurseurs de protéines. Les PCs activent/désactivent
ces précurseurs en les clivant à un unique ou une paire de résidus d’acides aminés et
sont ainsi essentiels pour divers processus biologiques, tels que l’activation de facteurs
de croissance qui jouent un rôle vital dans la transformation cellulaire et les risques de
formation de tumeurs. Parmi les neufs membres des sérines protéases identifiées, les
rôles physiologiques du septième membre de la famille, PC7, restent encore largement
méconnus à ce jour. Afin d'identifier davantage de substrats de PC7, un criblage
protéomique quantitatif a été réalisé pour l'enrichissement sélectif de polypeptides Nglycosylés,
sécrétés par les cellules hépatiques HuH7. Deux protéines
transmembranaires de type II clivées par PC7/Furine, et sécrétées sous forme soluble,
ont alors été identifiées : CAncer Susceptibility Candidate 4 (CASC4) and Golgi
PhosphoProtein de 130 kDa (GPP130). Des études ultérieures menées sur CASC4 par
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notre laboratoire ont mis en évidence son rôle protecteur contre la migration et l'invasion
du Cancer du Sein Triple Négatif.
GPP130 est une protéine transmembranaire de type II avec un domaine luminal
contenant des déterminants endosomaux et de récupération du Golgi, lui offrant une voie
de trafic cellulaire unique. Jusqu'à présent, le rôle de GPP130 a principalement été étudié
dans la liaison et le trafic rétrograde des Shiga-toxines. Un récent rapport a cependant
aussi montré son implication dans la progression du cycle cellulaire et dans la
prolifération des cellules du cancer de la tête et du cou. Ainsi, notre analyse du cBioPortal
pour Cancer Genomics a révélé que GPP130 est amplifié jusqu'à 35% chez les patients
atteints de cancer du poumon. Le travail présenté ici montre les implications du clivage
de GPP130 par PC7 et Furine dans la progression du cancer du poumon, en identifiant
la région de GPP130 responsable de la croissance cellulaire. Ce projet dévoile ainsi des
stratégies thérapeutiques potentielles ciblant la prolifération cellulaire induite par
GPP130. / Lung Cancer is the leading cause of cancer death in Canada and causes significant
morbidity in patients. Globally, World Health Organization (WHO) reports lung cancer as
the leading cause of cancer-related deaths, with 2.21 million diagnoses/year, resulting in
approximately 1.8 million deaths/year. Initially asymptomatic, it progresses to a highly
invasive and quickly metastasizing cancer. It is responsible for more deaths per year than
the combined death of the four deadly cancers: colon, breast, prostate, and pancreas.
Proprotein Convertases (PCs) are a family of nine serine proteases that play a role in the
maturation of secretory precursor proteins. Basic amino acid-specific PCs
activate/inactivate precursor proteins by cleaving them at single or paired basic aminoacid
residues. They are crucial for various biological processes, including the activation
of growth factors that play a vital role in cellular transformation and the likelihood of tumor
formation. Of the nine serine proteases identified, the physiological functions of the
seventh member of the family, PC7, currently remain mostly unidentified. To further
identify novel PC7 substrates, a quantitative proteomics screen for selective enrichment
of N-glycosylated polypeptides, secreted from hepatic HuH7 cells, was performed. This
identified two type-II transmembrane proteins, which were shed into soluble secreted
forms by PC7/Furin: CAncer Susceptibility Candidate 4 (CASC4) and Golgi
PhosphoProtein of 130 kDa (GPP130). Subsequent studies on CASC4 by our laboratory
reported the protective role that CASC4 plays against migration and invasion in Triple
Negative Breast Cancer.
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GPP130 is a type-II transmembrane protein with a luminal domain containing endosomal
and Golgi-retrieval determinants enabling a unique subcellular trafficking route. So far,
the role of GPP130 has only been extensively studied in the binding and retrograde
trafficking of Shiga toxin. However, recent reports have shown its implication in cell-cycle
progression and cellular proliferation of head and neck cancer cells. Our analysis from
cBioPortal for Cancer Genomics revealed that GPP130 is amplified in up to 35% of
patients with lung cancer. The work presented here shows the implications of shedding
GPP130 by PC7 and Furin in lung cancer progression by identifying the region of GPP130
responsible for cellular growth and unravelling potential therapeutic strategies for
GPP130-induced cellular proliferation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32262 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Prabhala, Priyanka |
| Contributors | Seidah, Nabil Georges |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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