Le cancer de la prostate est la troisième cause de mortalité par cancer chez l’homme après les cancers colorectaux et broncho-pulmonaires avec, en 2010, près de 150 000 décès. On voit donc tout l’intérêt d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques en essayant de prendre en compte à la fois : i) la métabolisation qui peut modifier in vivo l’efficacité de la molécule initiale et ii) les différences individuelles intervenant à ce niveau du fait de la nature de l’environnement du patient.Nous avons porté notre étude, en collaboration avec l’Ecole HEI de Lille, sur l’intérêt de la Phenstatine (molécule en développement pré-clinique) et de ses métabolites puisque qu’au cours de ces dernières années des résultats thérapeutiques prometteurs ont été obtenus, dans les cancers prostatiques hormono-résistants avec les taxanes, dont le rôle est de stabiliser les microtubules en inhibant leur dépolymérisation.L’objectif de ce travail de thèse a donc été dans un premier temps d’étudier l’effet pharmacologique de la Phenstatine et de ses métabolites issus de sa biotransformation par des microsomes hépatiques humains sur la polymérisation de la tubuline ainsi que sur la prolifération de la lignée cancéreuse prostatique humaine PC3. Nous avons ensuite essayé de déterminer les CYPs responsables de la formation des métabolites identifiés et quantifiés. Enfin, nous avons abordé l’influence de certaines conditions environnementales, plus particulièrement la présence de cadmium, sur le métabolisme de ces composés originaux et donc sur leur activité vis-à-vis de cellules cancéreuses prostatiques. Pour tenter de comprendre la réponse ou la non réponse à ces différents traitements, nous avons suivi les profils d’expression de gènes impliqués dans la prise en charge cellulaire des xénobiotiques en utilisant une technologie fonctionnant à haut débit et basée sur le principe de la PCR quantitative en temps réel (TaqmanTM Low Density Arrays). Un modèle d’étude a pu ainsi être élaboré afin de montrer l’implication de l’environnement sur l’efficacité d’une molécule à visée anticancéreuse. Ce modèle devrait par la suite pouvoir être élargi à d’autres agents participant à la métabolisation des xénobiotiques et déboucher sur la mise en évidence des mécanismes génétiques ou épigénétiques responsables de ces réponses particulières aux traitements anticancéreux. / Prostate cancer is ranked third among fatal cancers, after bronchial and colorectal cancers, with 150,000 deaths recorded in 2010. The design of new prostate cancer drugs should take into account : i) the metabolism which can alter the efficiency of an active compound in vivo, and ; ii) the individual differences in metabolism resulting from patients’ environments. Our study, in partnership with the HEI School of Lille, is concerned with Phenstatin (a compound in pre-clinical development) and its metabolites : indeed, promising therapeutic results have recently been obtained with taxanes in hormone-resistant prostate cancers which stabilize microtubules by inhibiting their depolymerization.The aim of this work was firstly to study the pharmacological effect of Phenstatin and its metabolites, obtained after biotransformation by human liver microsomes, on tubulin polymerization and the proliferation of human prostate cancer cells (PC3 cell line). Secondly, we attempted to determinate the CYPs responsible for the formation of the Phenstatin metabolites we have identified and quantified. Thirdly, we addressed the influence of environmental conditions, more specifically the presence of cadmium, on the metabolism of these novel compounds and their activity towards prostate cancer cells. In order to understand the response or non-response of different treatments, we determined expression profiles of genes involved in the metabolism of xenobiotics by using high throughput technology based on real time quantitative PCR (TaqmanTM Low Density Arrays). A study model was designed in order to show the effect of environmental factors on anticancer compounds’ efficiency. This model should subsequently be transposable to other agents involved in xenobiotic metabolism and reveal genetic or epigenetic mechanisms responsible for individuals’ responses to anticancer treatments.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011LIL2S038 |
| Date | 09 December 2011 |
| Creators | Le Broc, Delphine |
| Contributors | Lille 2, Pommery, Nicole |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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