Les données accumulées par notre laboratoire montrent une action pro-tumorale des neurotrophines dans le cancer du sein via notamment des effets anti-apoptotiques du NGF, du BDNF et de la NT4/5. Ces effets sont tous relayés par leur récepteur commun p75NTR, je me suis donc appliquée à préciser le rôle de ce récepteur et sa signalisation dans le cancer du sein. Pour cela, nous avons établi une lignée cellulaire surexprimant de manière inductible p75NTR. Ce modèle d’étude a permis de montrer que la survie induite par le récepteur était associée à une inhibition de la voie intrinsèque de l’apoptose. De plus, p75NTR ralentit la prolifération en provoquant une accumulation des cellules dans les phases G0/G1 du cycle cellulaire. In vitro, ces deux effets passent par une augmentation de p21Waf1 car son invalidation par siRNA, non seulement restore la prolifération, mais abolit totalement la survie, faisant de p21Waf1 une protéine clé dans la signalisation de p75NTR. In vivo, la surexpression de p75NTR conduit à une augmentation du volume tumoral et à une résistance accrue à l’apoptogène TRAIL. Enfin, l’analyse de la protéolyse de p75NTR montre qu’il subit deux clivages successifs dans les cellules cancéreuses mammaires. Le premier clivage réalisé par l’enzyme ADAM17/TACE semble indispensable à son effet anti-apoptotique alors que le second clivage n’intervient pas, suggérant plutôt un processus de dégradation du récepteur. Ces travaux ont permis d’approfondir les mécanismes d’action de p75NTR dans les cellules cancéreuses mammaires et suggèrent que ce récepteur pourrait contribuer à la croissance tumorale en favorisant la résistance aux drogues anticancéreuses. / Our laboratory has shown a pro-tumoral action of the neurotrophins in breast cancer especially by the anti-apoptotic effects of NGF, BDNF and NT4/5. These effects are all mediated by their common receptor p75NTR. My thesis work has therefore been to elucidate further the role of p75NTR in breast cancer cells and its signaling. For this purpose, we established breast cancer cells which stably overexpress p75NTR in an inducible manner. This model allowed us to show that its pro-survival effect is associated with an inhibition of the intrinsic pathway of apoptosis. Moreover, p75NTR slows down the cell growth through a cell accumulation in G0/G1 phases. Interestingly, these both effect are mediated by p21Waf1 since its inhibition by siRNA not only restores proliferation but also abolishes the pro-survival effect of p75NTR, indicating the key role of p21waf1 in the biological functions of p75NTR. In a SCID mice xenograft model, p75NTR overexpression favors tumor growth and strongly increases tumor resistance to TRAIL treatment. Finally, the study of p75NTR proteolysis has shown that this receptor undergoes two sequential cleavages in breast cancer cells. The first cleavage by the enzyme ADAM17/TACE is essential to its anti-apoptotic effect. Meanwhile, the second cleavage by the γ-secretase complex doesn’t seem to be involved rather suggesting a degradation process. Together, our findings have improved the knowledge of p75NTR functions in breast cancer cells and suggest that p75NTR overexpression in breast tumor cells could favor tumor survival and contribute to tumor resistance to drugs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010LIL10136 |
| Date | 10 December 2010 |
| Creators | Verbeke, Stéphanie |
| Contributors | Lille 1, Adriaenssens, Éric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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