Durant la grossesse, le fœtus est séparé de la mère par le placenta qui constitue une barrière protectrice efficace. Cependant, cette barrière n’est pas totalement imperméable et permet de nombreux échanges (nutriments, hormones, déchets, ...) dans des zones bien spécifiques nommées interfaces materno-fœtales. Au niveau de ces zones, les cellules fœtales entrent en contact direct avec le sang et les tissus maternels. Parmi ces interfaces, on trouve notamment la decidua basalis (paroi de l’endomètre gestant) où les villosités choriales du placenta s’ancrent profondément et l’espace intervilleux où les villosités flottantes sont baignées par le sang maternel. L’accès au placenta au niveau de ces interfaces est un processus finement régulé par de nombreux mécanismes. Cependant, certains pathogènes qui infectent la mère peuvent détourner ces mécanismes, franchir la barrière placentaire et se disséminer au fœtus. La famille des pathogènes TORCH (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus et Herpes) est la plus connue pour induire des infections congénitales. Cependant d’autres virus moins connus ou émergents sont aussi capables d’infecter les interfaces mère-fœtus et de causer des complications graves pouvant être fatales pour la mère et le fœtus. Parmi ces virus, on retrouve notamment le virus de l’Hépatite E (VHE) et le virus Zika (ZIKV). C’est dans ce contexte que s’insèrent mes travaux de thèse qui s’articulent autour de trois axes. Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse du VHE et du ZIKV à l’interface mère-fœtus en identifiant les cibles cellulaires des virus et en caractérisant les conséquences fonctionnelles de l’infection. Dans la seconde partie, nous avons étudié la fonction des cellules Natural Killer déciduales (dNK), qui représentent 30% des cellules de la decidua basalis. Ces cellules dNK ne sont pas cytotoxiques durant une grossesse physiologique mais elles sécrètent de nombreux facteurs solubles essentiels au bon déroulement de la grossesse. Nous avons démontré que les fonctions effectrices des cellules dNK sont directement régulées et dictées par le microenvironnement décidual. De plus, nous avons découvert que les cellules dNK sont capables de détecter et de limiter l’infection des cellules stromales déciduales par le ZIKV. Enfin, dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse de l’infection par le VHE dans un autre groupe de patients à haut risque de formes graves, les personnes âgées. Nous avons alors mis en évidence que le développement de formes sévères est associé à l’émergence d’une population de lymphocytes T CD8 caractérisée par un fort état d’activation associé à des défauts fonctionnels. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de mieux comprendre la pathogenèse du VHE et du ZIKV durant la grossesse et au-delà. De plus, ils ont participé à prouver l’importance du microenvironnement local dans le contrôle de la plasticité des cellules immunitaires. / During pregnancy, the fetus is isolated from the mother by the placenta, which constitutes an efficient protective barrier. However, this barrier is not completely impermeable and allows various exchanges (nutrients, hormones, wastes …) in specific areas called maternal-fetal interfaces. In these areas, fetal cells are in direct contact with maternal blood and tissues. Among these interfaces, we can distinguish the decidua basalis (gestating endometrium wall) where the placental chorionic villi are deeply anchored, and the intervillous space where the floating villi bathe in the maternal blood. The access to the placenta is a process tightly regulated by different mechanisms. However, some pathogens that infect the mother can subvert these mechanisms, cross the placental barrier, and spread to the fetus. The family of TORCH pathogens (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus and Herpes) is best known for inducing such congenital infections. Alternatively, other less known or emerging viruses like Hepatitis E virus (HEV) and Zika virus (ZIKV) are also able to infect the maternal-fetal interface and cause severe outcomes that can be lethal for both the mother and the fetus. It’s in this context that fit my thesis work, articulated around three research axes. In the first part of my work, we focused on the pathogenesis of HEV and ZIKV at the maternal-fetal interface by identifying the cellular targets of the viruses and deciphering the functional consequences of their infection. Then, we studied the role of the decidual Natural Killer (dNK) cells, which account for 30% of total cells within the decidua basalis. These dNK cells are devoid of cytotoxic function in healthy conditions but they rather secrete various soluble factors that are essential for the success of pregnancy. In the second part of my work, we demonstrated that the decidual microenvironment dictates and regulates the effector functions of dNK cells. Moreover, we found that dNK cells are able to detect and limit the infection of decidual stromal cells by ZIKV. Finally, in a last part, we investigated the pathogenesis of HEV infection in another group of patients at high risk of developing serious forms, the elderly people. Thus, we highlighted that the development of severe forms is associated with the emergence of a population of CD8 T cells characterized by a high activation status associated with functional defects. In conclusion, my thesis work has shed light on the pathogenesis of HEV and ZIKV during pregnancy and beyond. In addition, they helped to demonstrate the importance of the local microenvironment in controlling the plasticity of immune cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOU30295 |
| Date | 26 November 2018 |
| Creators | Gouilly, Jordi |
| Contributors | Toulouse 3, Jabrane, Nabila |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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