La maladie de Cushing est caractérisée par une sécrétion excessive de l’hormone
adrénocorticotrope (ACTH) à partir des tumeur corticotropes de l'hypophyse. Un excès d'ACTH
entraîne un hypercortisolisme et provoque des symptômes tels que diabète, hypertension,
obésité et les maladies cardiovasculaires entraînant un risque accru de mortalité si la maladie
n’est pas traitée. Les tumeurs corticotropes sont caractérisées par la perte du rétro-contrôle
négatif exercé par les glucocorticoïdes (GCs) sur la proopiomélanocortine (POMC) qui est le
précurseur de l’ACTH : c'est la caractéristique majeure de la maladie de Cushing. Les causes de la
résistance aux GC dans les adénomes corticotropes sont encore mal connues. Des études
récentes ont montré une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique
(EGFR) dans les adénomes corticotropes provoquant une augmentation de l'activité du gène
POMC et de la sécrétion d'ACTH. Les principaux objectifs de ce travail étaient de comprendre la
relation entre la signalisation dérégulée de EGF et la résistance aux GCs.
Dans le présent travail, nous avons identifié la voie JAK/STAT3 comme la principale voie de
signalisation EGFR qui active la transcription du gène POMC. De plus, nous montrons que
l'activation de la signalisation EGFR entraîne une résistance du promoteur POMC aux GCs et que
l’activation de STAT3 est responsable de cette résistance. STAT3 affecte le mécanisme de
transrepression de GR sans affecter le recrutement de GR au promoteur POMC. L’utilisation d’un
inhibiteur de STAT3 restaure la répression de la transcription du promoteur POMC par les GCs.
Nous avons aussi trouvé que 50% des adénomes corticotropes humains montrent une
surexpression de la forme active de STAT3.
Nous avons aussi étudié les mécanismes sous le contrôle des GCs qui régulent la prolifération
cellulaire et qui pourraient être dérégulés dans la maladie de Cushing. CABLES1 est un régulateur
négatif du cycle cellulaire et son expression est sous le contrôle des GCs. L’expression de CABLES1
est perdue dans 55 % des adénomes hypophysaires corticotropes, mais la cause de cette perte
est encore mal comprise. Dans ce travail, nous avons identifié quatre variants faux-sens dans le
gène CABLES1, deux chez de jeunes adultes (c.532G > A, c.718C > T) et deux chez des enfants
(c.935G > A, et c.1388A > G) atteints de la maladie de Cushing. Les quatre variants touchent une région de la protéine CABLES1 qui est proche du motif de liaison de la kinase-3 dépendante des
cyclines (CDK3). Ces variants ont perdu la capacité d’inhiber la croissance de cellules corticotropes
tumorales (AtT20). Les quatre variantes sont donc des mutations de perte de fonction.
En résumé, nos travaux révèlent le rôle important de STAT3 dans la résistance aux GC et ainsi, le
blocage de l'action de STAT3 peut être une nouvelle stratégie pour le traitement de la maladie de
Cushing. Nous avons aussi supporté un rôle de CABLES1 en tant que nouveau gène prédisposant
aux tumeurs hypophysaires. / Cushing’s disease (CD) is characterized by excess secretion of adrenocorticotropic hormone
(ACTH) from corticotroph tumors of the pituitary gland. Excessive ACTH leads to hypercortisolism
that causes disabling symptoms such as diabetes, hypertension, obesity and cardiovascular
disease resulting in an increased risk of mortality if it is not treated. Corticotroph tumors are
characterized by the loss of glucocorticoid (GC) feedback repression of the proopiomelanocortin
(POMC) that encodes the precursor of ACTH: this is the hallmark of CD. The causes of GC
resistance in corticotroph adenomas of CD patients remain unknown. Recent findings showed
overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in corticotroph adenomas causing
increased POMC activity and ACTH secretion. The main objectives of this work were to
understand the relationship between deregulated EGF signaling and GC resistance in the
tumorigenesis of CD.
In the present work, we identified the JAK/STAT3 pathway as the main EGFR pathway activating
transcription of the POMC gene. We found that sustained activation of EGFR signaling or
overactivation of STAT3 causes unresponsiveness of the POMC promoter to GCs and that
activated STAT3 is responsible for GC resistance. STAT3 affects the transrepression mechanism of
GR without affecting GR recruitment to the POMC promoter. The use of STAT3 inhibitor restores
the repressive effect of GC on POMC transcription. Importantly, 50% of human corticotroph
adenomas showed overexpression of activated STAT3.
We also studied the mechanisms under the control of GCs that regulate cell proliferation and that
could be deregulated in CD. CABLES1 is a negative cell cycle regulator, its expression is under the
control of GC. CABLES1 expression is lost in 55 % of corticotroph adenomas and the underlying
reasons remain unclear. In this work, we identified the presence of four missense variants in
CABLES1 gene, two in young adults (c.532G > A, c.718C > T) and two in children (c.935G > A, and
c.1388A > G) with CD. The four variants are close to the predicted cyclin-dependent kinase-3
(CDK3)-binding region of the CABLES1 protein. The variants have lost the ability to inhibit growth
of corticotropinoma cells (AtT20). The four variants are thus loss of function mutations. In summary, our work revealed the important role of STAT3 in GC resistance and further indicates
that inhibition of STAT3 action may be a novel strategy for CD treatment. We also provided
evidence for a role of CABLES1 as a novel pituitary tumor-predisposing gene.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32125 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Gam, Ryhem |
| Contributors | Drouin, Jacques, Lacroix, André |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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