A compreensão do mecanismo de redução de compostos nitroheterocíclicos pode ser um parâmetro importante para correlacionar estudos entre a transferência eletrônica e a atividade biológica. O nitrofural (NF), fármaco pertencente ao grupo químico dos 5-nitro- heterocíclicos é ativo contra o Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, mas sua toxicidade impede o seu uso no tratamento desta parasitose. Desta forma, realizaram-se estudos do comportamento eletroquímico de três bioisósteros de NF, com substituição ora no heteroátomo do anel (O e S) ora na carbonila (O e S). As técnicas eletroquímicas de voltametria cíclica (VC), voltametria de pulso diferencial (VPD) e cronoamperometria (CRO) em meio aquoso e empregando eletrodo de carbono vítreo (ECV) como eletrodo de trabalho. A finalidade deste estudo foi compreender a influência do efeito estrutural sobre a atividade redox dos bioisósteros, pois os respectivos comportamentos eletroquímicos podem estar correlacionados com a ação biológica. Todos os processos de redução foram controlados por difusão, com a formação de único pico de redução (Ecp,1), sendo os análogos NT e NTS reduzidos em potencial ligeiramente mais negativo. A comparação dos resultados voltamétricos de NF com os obtidos para cada análogo demonstraram que todos os compostos apresentaram mecanismo de redução similar, envolvendo quatro elétrons, sendo em meio ácido o derivado hidroxilmina (RNHOH) o principal produto formado. Os dados obtidos por VPD e CRO corroboraram com estes resultados. Em meio alcalino e com prévio tratamento do eletrodo de carbono vítreo, constatou-se a formação de um pico de redução reversível, com envolvimento de um elétron para todos os compostos. Este pico refere-se à formação do nitro radical aniônico (R-NO2•-), mostrando-se estável na escala de tempo de medida da técnica de VC. Ademais, realizou-se estudo comparativo do efeito do polimento mecânico no ECV, com diamante e alumina, onde os dois procedimentos não apresentaram efeitos significativos diferentes sobre o comportamento voltamétrico dos análogos estudados. O nitro radical gerado eletroquimicamente em meio aquoso sofre reação de desproporcionamento com cinética de segunda-ordem, seguindo mecanismo ErCi (reação eletroquímica reversível seguida de uma reação química irreversível). Os valores da constante de velocidade k2 desta reação mostraram-se dependentes do pH, confirmando que o nitro radical aniônico é mais facilmente estabilizado em meio alcalino, uma vez que com a diminuição da acidez do meio, a protonação do radical torna-se mais difícil. O composto com a inclusão de dois átomos de enxofre (NTS) apresentou os menores valores de k2 indicando uma cinética de reação de desproporcionamento mais lenta praticamente em toda faixa de pH, com exceção em pH 8, com o qual os valores de k2 não apresentaram diferenças significativas. Portanto, os resultados obtidos neste estudo indicaram claramente a possibilidade de geração e detecção do nitro radical em meio aquoso a partir de compostos nitro-heterocíclicos, distinguindo-se de dados reportados na literatura em que se realizam estes estudos predominantemente em meio não aquoso ou misto. / The comprehension of the reduction mechanism of nitroheterocyclic compounds is an important study to know the parameters which can establish the correlation between electron transfer and biological activity. Nitrofural (NF), a drug containing the 5-nitro-heterocyclic moiety, is active against Trypanosoma cruzi, which is the etiologic agent of Chagas disease. Unfortunately, as NF toxicity prevents its use for the treatment against this illness, studies on the electrochemical behavior of three NF bioisosteres were performed. These bioisosteres contained substitutions (O and S) on either the heterocyclic atom or the carbonyl group. The electrochemical techniques herein used were cyclic voltammetry (CV), differential pulse voltammetry (DPV) and chronoamperometry (CRO) in aqueous medium employing a glassy carbon (GCE) as the working electrode. The purpose of this study was to understand the structural influence on the redox activity of these bioisosteres and to suggest the correlation possibilities between the electrochemical behavior and the biological activity. The reduction processes were all diffusion controlled in acidic medium, with the formation of a single peak reduction (Ecp,1), being the NT and NTS analogue reduced at a slightly less negative potential. The comparison between the NF voltammetric results and those obtained with each analogue showed that all compounds presented a similar reduction mechanism, involving four electrons, being the hydroxylamine derivative the main product formed. The obtained data by DPV and CRO corroborated these results. Additionally, in alkaline medium and with previous GCE treatment by polishing a reversible reduction peak formation was observed with the involvement of one electron for all compounds. This peak refers to the nitro-radical anion formation ((R-NO2•-), being stable in the CV time scale. Moreover, a comparative study was carried out on the mechanical effect in the GCE by polishing with diamond and alumina, showing that both procedures had no significant effect on the voltammetric behavior of the compounds. The nitro-radical electrochemically generated in aqueous medium undergoes disproportionation reaction with second-order kinetics, following the ErCi mechanism (reversible electrochemical reaction followed by an irreversible chemical reaction). The constant rate values (k2) for this reaction proved to be pH dependent, confirming that the nitro-radical anion is more easily stabilized in alkaline medium, since the decreasing acidity of the medium hinders the radical protonation. Complementarily, NTS compound showed the lowest values of k2, indicating a slower disproportionation reaction in almost all pH values, except at pH 8, in which the k2 values had no significant difference among all bioisosteres. Therefore, the obtained results in this study clearly showed that nitro-radical anion can be detected and formed in aqueous solution in contrast to what is reported in literature, in which it is predominantly stabilized in non-aqueous solution or in solvent mixture.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-04042012-131553 |
| Date | 13 October 2011 |
| Creators | Charles de Lima Brito |
| Contributors | Elizabeth Igne Ferreira, Daniela Gonçales Rando, Silvia Helena Pires Serrano |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Fármaco e Medicamentos, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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