Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Estudios de funcionalización del 1H-indol, condujeron a la familia de N-{4-[4-(1H-Indol-3-carbonil)-1-piperazinil]-fenil}-arilamidas 6(a-h) (Familia I) como potenciales ligandos provistos de acción serotoninérgica en el sistema nervioso central. La obtención de esta familia tomó lugar en una secuencia de 5 pasos, obteniéndose con rendimiento de un 66- 77% en la última etapa.
La secuencia sintética utilizada se basó en la reacción inicial de Vilsmeier-Haack para obtener el 3-formil-1H-indol (2), en un 97%, posterior oxidación a su derivado carboxílico (3) (70%) y tratamiento con N,N´-Diciclohexilcarbodimida y 4-nitro-fenilpiperazina, generó la 4-nitrofenilpiperazinilamida (4) con un 63%. La reducción de (4) generó la amina correspondiente (5) en un 50%, que fue reaccionada con una serie de haluros de aroílo para dar la familia 6(a-h). Como un aporte exploratorio se sintetizaron 3 nuevos hetero-bis-índoles reducidos 11(a-c) vía aminación reductiva del derivado amina (5) y formil indol (2).
Se realizaron estudios de modelación molecular del receptor (5HT1A), acompañados de estudios de docking en los compuestos 6(a-d) obteniéndose los puntajes de docking favorables de interacción ligando-receptor. Asimismo, se complementó este estudio con el análisis de docking de 8 nuevas agrupaciones indólicas estructuralmente relacionadas a las anteriores, (derivados reducidos) exhibiendo una afinidad teórica mejorada / Functionalyzation studies on 1H-indol, led us to obtain a family of N-{4-[4-(1H-Indole-3-carbonyl)-1-piperazinyl]-phenyl}-arylamides 6(a-h) with potential serotonergic ligands in the central nervous system. The synthetic route was achieved in a five step sequence with a last-step yield between (66-77%).
The synthetic sequence was initially based on Vilsmeier-Haack reaction to afford the 3-formyl-1H-indole (2), in a 97% (yield), subsequent oxidation provided the carboxylic acid derivative (3) in 70% yield, which was reacted with N,N´-Diciclohexylcarbodiimide and 4-nitrophenylpiperazine giving the amide (4) (63% yield). Further reduction of (4) provided the corresponding amine (5) (50% yield) which was reacted with a series of aroylhalydes to give compounds 6(a-h). As an exploratory study 3 new reduced hetero-bis-indoles 11(a-c) were synthesized, through reductive amination between amine (5) and aldehyde(2).
A molecular modeling study was also carried out on the 5-HT1A receptor along with docking studies for compounds 6(a-d), displaying a more favorable docking score. Likewise new docking analysis were carried out by using 8 new theoretical compounds bearing an indolic frameworks structurally related to family (I); these compounds showed improved affinities compared to family (I). / Fondecyt
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/111228 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Pérez Antifil, Nelsón Jesús |
| Contributors | Pessoa Mahana, Hernán, Zapata Torres, Gerald Amilcar, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Química Orgánica y Fisicoquímica |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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