Les acides biliaires sont reconnus comme des tensioactifs d’origine biologique
potentiellement applicables dans le domaine pharmaceutique. Leurs structures en font
une plateforme idéale pour l’obtention de nouvelles architectures polymères. Des
composés synthétisés par polymérisation anionique de dérivés d’oxirane comme
l’oxyde d’éthylène, offre des dérivés amphiphiles pegylés démontrant des propriétés
d’agrégation intéressantes en vue d’une amélioration de la biocompatibilité et de la
capacité d’encapsulation médicamenteuse. Une large gamme d’acides biliaires
pegylés (BA(EGn)x) a été préparée avec comme objectif premier leurs applications
dans la formulation de principes actifs problématiques. Pour cela, une caractérisation
rigoureuse du comportement de ces dérivés (modulation de la longueur (2 < n < 19)
et du nombre de bras (2 < x < 4) de PEG) en solution a été réalisée. Dans le but
d’améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles (cas de l’itraconazole),
des nanoémulsions spontanées, composées de BA(EGn)x et d’acide oléique, ont été
développées. L’évaluation in vitro, de la toxicité (cellulaire), et de la capacité de
solubilisation des systèmes BA(EGn)x, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques in
vivo (chez le rat), suggèrent une livraison contrôlée par nos systèmes auto-assemblés
lors de l’administration orale et intraveineuse.
Aussi, la synthèse de copolymères en blocs en étoile à base d’acide cholique
pegylés a été effectuée par polymérisation anionique par addition d’un second bloc au
caractère hydrophobe de poly(éther d’allyle et de glycidyle) (CA(EGn-b-AGEm)4).
Selon le ratio de blocs hydrophiles-hydrophobes CA(EGn-b-AGEm)4, des réponses
thermiques en solution (LCST) ont été observées par un point de trouble (Cp) entre 8
oC et 37 oC. Un mécanisme de formation d’agrégats en plusieurs étapes est suggéré.
La thiolation des allyles des PAGE permet une fonctionnalisation terminale à haute
densité, comparable aux dendrimères. Les caractérisations physico-chimiques des
CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 et CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 indiquent la formation de
structures auto-assemblées en solution, sensibles à la température ou au pH. Cette
fonctionnalisation élargie le domaine d’application des dérivés d’acides biliaires
pegylés en étoile vers la transfection d’ADN, la livraison de siRNA thérapeutiques ou
encore à une sélectivité de livraison médicamenteux (ex. sensibilité au pH, greffage
ligands). / Bile acids are natural compounds and may have potential for pharmaceutical applications. Their structures provide an interesting platform for polymerization to obtain well-defined architectures. The anionic polymerization of oxirane derivatives, mainly PEG derivatives, endowed new aggregation properties and improvement of biocompatibility of the new amphiphilic polymers based on bile acids.
A library of pegylated bile acids (BA(EGn)x) was prepared for the formulation of lipophilic drugs. The aqueous physicochemical behaviors of these derivatives (modulation of the length (2 < n < 19) and the number (2 < x < 4) of PEG arm) were investigated.
In order to improve the bioavailability of insoluble active compounds (itraconazole, an antifungal drug), a binary system based on the association of BA(EGn)x and oleic acid, formed self-emulsifying drug delivery systems. The in vitro evaluation of cell toxicity and solubilization capacities of the BA(EGn)x systems followed by the in vivo evaluation in rats of the pharmacokinetic parameters demonstrated the advantages of our self-assembled system for controlled drug delivery for both oral and intravenous administration.
Star-shaped block copolymers of pegylated cholic acid (CA(EGn-b-AGEm)4) were prepared by the introduction of a second hydrophobic block of PAGE poly(allyl glycidyl ether). They demonstrated thermosensitivity (8 oC < LCST < 37 oC) in aqueous solution, suggesting a mechanism based on the formation of aggregates in two steps. The PAGE block with pendant groups may facilitate futher functionalization. The thiolation of allyl yields a new class of charged PEGylated star polymers (with multiple amines or carboxylic groups). CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 and CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 derivatives showed self-assembled structures in solution with temperature and pH responsiveness, respectively. This functionalization may lead to broader application of pegylated star derivatives in DNA transfection systems, siRNA delivery systems or as selective delivery system (pH-dependent).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/10130 |
| Date | 03 1900 |
| Creators | Le Dévédec, Frantz |
| Contributors | Zhu, Julian (X.X) |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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