A Síndrome de Kallmann (SK), associação entre hipogonadismo hipogonadotrófico e distúrbio olfatório (hiposmia ou anosmia), é causada por uma deficiência da migração neuronal que envolve as células produtoras do hormônio liberador de gonadotrofinas e os neurônios olfatórios, com origem embriológica comum. O primeiro gene descrito, KAL1, codifica uma proteína chamada anosmina, que possui homologia com moléculas de adesão axonal envolvidas na migração neuronal. Dentre as anormalidades fenotípicas descritas na SK, destacam-se a malformação das estruturas do rinencéfalo (bulbos e sulcos olfatórios) e a presença, em parte dos pacientes, de uma alteração neurológica específica, os movimentos em espelho (ME). No presente trabalho estudamos 21 pacientes com SK, comparando com um grupo controle (n=16), utilizando técnicas qualitativas e quantitativas de imagem por Ressonância Magnética (RM), com os objetivos de (I) correlacionar as diferentes alterações radiológicas do encéfalo com os achados clínicos, laboratoriais e a presença de mutações gênicas; (II) caracterizar qualitativa e quantitativamente as alterações do rinencéfalo; e (III) investigar possíveis alterações associadas aos ME, dando atenção às duas principais hipóteses para sua causa, desenvolvimento anormal do trato corticoespinhal e deficiência do mecanismo inibitório contra-lateral via corpo caloso. Para estudo do rinencéfalo utilizamos especialmente imagens coronais ponderadas em T2 com cortes finos, avaliando subjetivamente e posteriormente medindo o volume dos bulbos olfatórios, comprimento e profundidade dos sulcos. Para estudo dos ME utilizamos a técnica de morfometria baseada em voxel (VBM), procurando alterações volumétricas da substancia branca (SB) e cinzenta (SC), seguida da avaliação de alterações da SB com as técnicas de relaxometria (RL) e cálculo da taxa de transferência de magnetização (TTM). Dezoito (85%) pacientes apresentaram graus variáveis de acometimento das estruturas olfatórias. Demonstramos que a aplasia dos bulbos e/ou sulcos olfatórios foi o achado mais comum na SK, e a presença de aplasia de bulbo olfatório teve excelente concordância com a presença de anosmia no teste olfativo. O VBM otimizado mostrou áreas alteradas da SC envolvendo o córtex motor de maneira diferente nos pacientes com e sem ME, compatíveis com uma resposta cortical hipertrófica à uma decussação deficiente do trato corticoespinhal nos pacientes com SK e ME. Ainda, as alterações da SC nos pacientes sem ME podem representar mecanismos mais complexos determinando a presença ou não do sinal. Apesar do nosso estudo de VBM não mostrar alteração significativa de volume da SB, as avaliações com RL e TTM mostraram áreas de alteração de sinal, demonstrando a presença de desmielinização e/ou desorganização axonal na SB dos pacientes com SK, envolvendo diferentemente o sistema motor dos pacientes com e sem ME, sendo compatível com os estudos prévios que sugerem a associação entre uma anomalia do trato corticoespinhal e uma deficiência no mecanismo inibitório inter-hemisférico como responsáveis pela persistência patológica dos ME. A análise da TTM demonstrou ainda alteração em topografia da decussação das pirâmides bulbares que pode representar o desarranjo primário desta região, com as alterações das fibras a montante, superiormente (evidenciadas na RL e TTM), e do córtex motor (evidenciadas no VBM), possivelmente sendo secundárias e acometendo diferentemente os pacientes com e sem ME. / Kallmann syndrome (KS) is defined by the association of hypogonadotropic hypogonadism with olfaction disturbance (hyposmia or anosmia). It is caused by a neuronal migration arrest that involves both the gonadotropin releasing hormone (GnRH) and the olfactory neurons, which have a common embryonic origin. The first gene described, KAL1, encodes a protein named anosmin, which shows a strong homology to axonal adhesion molecules involved in neuronal migration and axonal pathfinding. Various phenotypic abnormalities have been described in KS, including olfactory bulbs and sulci aplasia or hypoplasia and specific neurologic disorders, such as mirror movements (MM). In this study we evaluated 21 patients with KS, comparing with a control group (n=16), using qualitative and quantitative techniques with Magnetic Resonance Imaging (MRI), with the following purposes: (I) correlate the brains radiologic alterations with the clinical, laboratorial and genetic findings; (II) characterize the rhinencephalon alterations; and (III) investigate MM etiology, addressing the two main hypotheses concerning its cause, abnormal development of the primary motor system, involving the ipsilateral corticospinal tract, and lack of contralateral motor cortex inhibitory mechanisms, mainly through the corpus callosum. For rhinencephalon evaluation, we specially used thin-section coronal T2-weighed images, which were reviewed and then objectively evaluated with the measurements of the olfactory bulbs and sulci. To study MM we used the voxel-based morphometry (VBM), to determine white (WM) and gray matter (GM) volume changes, and T2 relaxometry (T2R) and magnetization transfer ratio (MTR), searching for signal intensity changes in the WM. Eighteen (85%) patients presented different degrees of olfactory structures abnormalities, with the bulbs and/or sulci aplasia being the most common finding, and presence olfactory bulb aplasia showed excellent agreement with anosmia as determined by the smell identification clinical test. The optimized VBM study did not show significant white matter changes in patients with KS but showed gray matter alterations in keeping with a hypertrophic response to a deficient pyramidal decussation in patients with MM. In addition, gray matter alterations were observed in patients without MM, which can represent more complex mechanisms determining the presence or absence of this symptom. Even if the VBM did not show significant volume changes in WM, the evaluation with the T2R and MTR showed WM signal intensity alterations, differently involving patients with and without MM, in keeping with demyelinization and/or axonal disorder, in accordance with the involvement of a corticospinal tract anomaly and a deficient inhibitory interhemispheric mechanism in the etiology of MM. The MTR analysis also showed a different alteration in the pyramidal decussation, which can represent a primary disorder in this region, with all other alterations in the superior WM fibers and motor cortex possibly being secondary to this disarrangement, and involving patients with and without MM in a different manner.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-26052010-200200 |
| Date | 04 May 2009 |
| Creators | Marcel Koenigkam Santos |
| Contributors | Margaret de Castro, Jorge Elias Júnior, Li Li Min, Antonio Carlos dos Santos, Ana Claudia Latrônico Xavier |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Medicina (Clínica Médica), USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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