Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19 chez l’humain ; FGF15 chez la souris) est un
régulateur central du métabolisme hépatique. Cette molécule a un impact important au
niveau de la différentiation neurologique et de l’oreille interne au stade foetal. À l’âge
adulte, le patron d’expression est restreint au système gastro-intestinal. Contrairement aux
autres membres de la superfamille des FGFs, FGF19/15 agit de manière endocrine car il
n’est pas retenu par la matrice extracellulaire et peut rejoindre la circulation sanguine.
L’expression de FGF19/15 est induite par les acides biliaires au niveau de l’intestin grêle,
plus précisément l’iléon. Les acides biliaires lient le récepteur nucléaire Farnesoid-XReceptor
(FXR) qui peut ensuite s’hétérodimériser avec Retinoid-X-Receptor (RXR) pour
se lier au promoteur de FGF19/15, ce qui enclenche son expression. Une fois dans le sang,
l’hormone rejoint le foie et son action est médiée par le complexe de récepteur Fibroblast
Growth Factor Receptor 4 (FGFR4) et β-Klotho (BKL). Une fois les récepteurs activés,
FGF19/15 module la glycémie en inhibant la néoglucogenèse hépatique et en activant la
synthèse du glycogène, le flux protéique en activant eIF4B et la lipémie en inhibant les
enzymes clefs de la lipogénèse. FGF19/15 joue aussi un rôle majeur au niveau du
métabolisme biliaire. Ce dernier permet de réduire la production d’acide biliaire en
inhibant la Cholesterol 7-α oxygenase (CYP7A1).
Les travaux présentés dans ce mémoire portent dans un premier temps sur la
caractérisation des conséquences amenées par l’infection sur l’axe endocrine
FGF15/FGFR4. Un premier manuscrit traite de l’expression des différents gênes clefs du
système et de leur perte lors d’une infection à Salmonella typhimurium, l’agent pathogène
causant la fièvre typhoïde chez la souris, et des conséquences sur l’homéostasie biliaire. Il
est possible de remarquer une perte de l’expression de FGF15 au niveau de l’intestin et de
FGFR4 et β-Klotho au niveau du foie, en plus de plusieurs transporteurs responsables
d’amener différents composants clefs de la bile à la vésicule biliaire ou à la circulation
sanguine. Le deuxième volet du travail consistait à déterminer le mécanisme derrière la
perte du complexe de récepteurs FGFR4/β-Klotho. Les résultats préliminaires démontrent
que la perte de β-Klotho semble être médiée seulement par le processus inflammatoire
normal et la perte de FGFR4 semble être Salmonella dépendante, par le biais de la voie c-
Jun N-terminal kinases (JNK) et le facteur de transcription Hepatic Nuclear Factor 1
alpha (HNF1α)
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/5389 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Romain, Guillaume |
| Contributors | Menendez, Alfredo |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Guillaume Romain, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ca/ |
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