Ischämische Postkonditionierung beschreibt in der Kardioprotektion ein Phänomen bei dem kurze Wechsel von Reperfusion und Ischämie zu Beginn der Wiedereröffnung eines verschlossenen Gefäßes dazu führen den Ischämie/Reperfusions-Schaden zu begrenzen. Verschiedene Kaliumkanäle in der inneren mitochondrialen Membran sind in aktiviertem Zustand an der Kardioprotektion durch Konditionierung beteiligt. Die Rolle des Calcium-aktivierten Kalium-Kanals mit großer Leitfähigkeit (BKCa) in der ischämischen Postkonditionierung wurde bisher nicht untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass die ischämische Postkonditionierung durch den BKCa vermittelt wird. Derzeit wird die mPTP als wichtigster Endeffektor der Kardioprotektion in Prä- und Postkonditionierung beschrieben. Als weitere Hypothese wurde überprüft, ob die mPTP dem BKCa in der Signalvermittlung der ischämischen Postkonditionierung nachgeschaltet ist.
Die Experimente wurden an einem etablierten in-vivo-Myokardinfarktmodell der Maus durchgeführt. Männliche C57BL6-Mäuse wurden randomisiert auf 13 verschiedene Gruppen verteilt. In den einzelnen Gruppen wurden IPOST sowie Aktivatoren und Inhibitoren von BKCa und mPTP in verschiedensten Kombinationen verabreicht. Es wurden die Infarktgrößen in den Gruppen bestimmt und miteinander verglichen.
Es konnte gezeigt werden, dass der BKCa an der Kardioprotektion durch IPOST beteiligt ist. Die Blockade des BKCa hob die Effekte der IPOST auf. Auch die mPTP ist an der IPOST beteiligt. Durch Öffnung der mPTP mittels Atractyloside wurde die IPOST aufgehoben. Trotz der Blockade des BKCa durch Iberiotoxin führte CYC A in der Kombination IbTx+CYC A zur Infarktgrößenreduktion. In der Gruppe NS1619+ATRA fand sich eine Infarktgrößenreduktion gegenüber CON und ATRA.
Insgesamt zeigt sich, dass IPOST kardioprotektiv ist und über BKCa und mPTP vermittelt wird. Anhand der vorliegenden Ergebnisse kann eine mögliche Interaktion von BKCa und mPTP nicht abschließend beurteilt werden. / Ischemic postconditioning (IPOST) in cardioprotection describes a phenomenon that reduces ischemic/reperfusion-injury by short cycles of alternating reperfusion and ischemia at the beginning of reperfusion. Various potassium channels in the inner mitochondrial membrane are involved in postconditioning. The role of calcium-activated potassium channel (BKCa) in the context of ischemic postconditioning is still uncertain. The objective of this work was to test the hypothesis that ischemic postconditioning is mediated by BKCa. Currently it is believed that the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) is the most important effector in cardioprotection by pre- and postconditioning. Therefore, another hypothesis was tested that ischemic postconditioning is mediated by BKCa upstream of mPTP.
An established in-vivo mouse-model for myocardial infarction was used. Male C57Black/6 mice were randomly assigned to one of the 13 study groups (n=8). In the groups IPOST as well as activators and inhibitors of BKCa and mPTP were applied in different combinations (NS1619 = activator of BKCa, IbTx = inhibitor of BKCa, ATRA = activator of mPTP opening, CYC A = inhibitor of mPTP opening). Infarct size was measured und compared.
It has been proven that IPOST is mediated by BKCa. Inhibition of BKCa reversed the effects of IPOST. It has also been proven that IPOST is mediated by mPTP. Inhibition of mPTP opening reversed the effects of IPOST. Despite inhibition of BKCa by Iberitoxin (IbTx), Cyclosporin A (CYC A) reduced infarct size in the the group IbTx+CYC A. In the group NS1619+ATRA infarct size was significantly reduced compared with the control group and Atractyloside (ATRA).
In conclusion this work demonstrates that IPOST against myocardial infarction is mediated by BKCa and mPTP. Furthermore, these data suggest a partial mPTP-independent signaling pathway of IPOST through BKCa.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:13261 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Richl, Johannes |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_mit_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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