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Previous issue date: 2006 / As glitazonas, também conhecidas como sensibilizadores de insulina, é a denominação genérica
de uma série de tiazolidinadionas (TZDs) possuidoras de atividade hipoglicemiante administrada
por via oral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Dentre essas inclui a rosiglitazona e
pioglitazona. No presente estudo, sintetizamos 12 derivados arilideno-tiazolidinadionas (ATZDs)
da 5-benzilideno-3-(4-metil-benzil)-thiazolidina-2,4-diona com potencial atividade
hipoglicemiante. Em seguida, investigamos os efeitos metabólicos e moleculares do composto 5-
(4-cloro-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (GQ2) em camundongos swiss
com obesidade induzida por dieta hiperlipidica (DH). As novas ATZDs, foram sintetizadas pela
reação de adição nucleofílica da 3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona com etil-(2-ciano-3-
fenil)-acrilatos substituídos. De acordo com os estudos de modelagem molecular, os complexos
formados entre as novas ATZDs e o domínio LBD do receptor PPARγ apresentaram boa
estabilidade quando comparadas com a energia de ligação da rosiglitazona. O tratamento de
camundongos obesos com GQ2 durante 14 dias reduziu os níveis basais de glicose, insulina e
leptina associados a um aumento da sensibilidade à insulina, redução da gordura epididimal, com
menor retenção de fluídos e concomitante redução no ganho de peso corporal. Quando nesse
mesmo período foi avaliada a quantidade de ração ingerida, não foi detectada diferença
significativa no consumo de ração durante 24 horas entre os animais tratados com GQ2 e DH. A
via de sinalização da insulina, IR/IRSs/PI3K/Akt, que foi reduzida pela DH, apresentou
recuperação completa após tratamento com GQ2 em fígado, músculo e tecido adiposo,
acompanhados de redução da fosforilação do IRS-1ser307 em tecido adiposo e hepático. O
tratamento com GQ2 levou ainda a redução da expressão da enzima iNOS em músculo e tecido
adiposo, redução do TNF-α em tecido adiposo, paralelo a uma redução da ativação das serinas
quinases IKK e JNK nos 3 tecidos estudados. Sendo assim, o novo agonista de PPARγ, GQ2,
reduz a resistência à insulina e parece levar a um aumento da sensibilidade à insulina no fígado,
músculo esquelético e tecido adiposo através de alterações da expressão e fosforilação de
proteínas envolvidas na via de transmissão do sinal da insulina, via IR/IRSs/PI3K/Akt, em
animais com resistência insulínica e obesidade induzida por dieta hiperlipídica
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/2040 |
| Date | January 2006 |
| Creators | Helena Veras Mourão, Rosa |
| Contributors | da Rocha Pitta, Ivan |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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