MacroH2A1.1 is one of the least understood histone variants and structural components of
chromatin. Generated by alternative splicing, macroH2A1.1 differs from the other macroH2A1
isoform in its capacity to bind NAD+-derived metabolites in vitro. This observation intrigued us
to speculate that macroH2A1.1 could link metabolic and epigenetic regulation. To test the
importance of this observation, we turned to skeletal muscle as this tissue is expressing the
highest levels of the metabolite-binding isoforms.
We demonstrate a switch in macroH2A1 splicing from the metabolite non-binding isoform to
macroH2A1.1 during normal myogenic differentiation. We demonstrate that macroH2A1.1 and
partly the integrity of its metabolite-binding pocket are important for proper myoblast fusion
and myotube maturation. We describe the altered bioenergetic and metabolic phenotype in
macroH2A1.1-depleted cells and correlate it to transcriptional alterations of genes. These
include genes encoding myosin heavy chain proteins, that are markers of muscle fibers differing
in their metabolic function. Correspondingly, we demonstrate a shift in the fiber type
composition of skeletal muscles from adult macroH2A1-deficient mice.
Therefore, we suggest that macroH2A1.1 is one of the epigenetic factors that define the
metabolic responsiveness of muscle relevant for whole body health and metabolic homeostasis.
We further venture the speculation that the alterations in skeletal muscles of macroH2A1-
deficient mice could contribute to their pre-diabetic phenotype. / MacroH2A1.1 es una de las variantes de histonas y componentes estructurales de la cromatina
menos comprendidos. MacroH2A1.1 es generado por splicing alternativo y difiere de la otra
isoforma de macroH2A1 en su capacidad para unirse a metabolitos derivados de NAD+ in
vitro. Esta observación nos intrigó a especular que macroH2A1.1 podría vincular
metabolismo y regulación epigenética. Para probar la importancia de esta observación,
recurrimos a los músculos esqueléticos ya que observamos que este tejido expresa niveles
más altos de la isoforma macroH2A1.1.
Demostramos el cambio de la isoforma que no se une a metabolitos a macroH2A1.1 durante
diferenciación miogénica normal. Demostramos que macroH2A1.1 y en parte la integridad de
su bolsillo de unión a metabolitos son importantes para la adecuada fusión de mioblastos y
maduración de miotúbulos. Demostramos un fenotipo de la capacidad bioenergética y
metabólica alterada en las células deficientes en macroH2A1.1 y lo correlacionamos con
desregulación de expresión de los genes. Estos genes incluyen genes codificantes de la cadena
pesada de la miosina, proteinas marcadores de fibras musculares que difieren en su función
metabólica. Correspondientemente, observamos un cambio en la composición del tipo de
fibra de los músculos esqueléticos en ratones adultos deficientes en macroH2A1.
Por lo tanto, sugerimos que macroH2A1.1 es uno de los factores epigenéticos que definen la
respuesta metabólica de los músculos relevantes para la salud de todo el cuerpo y la
homeostasis metabólica. Nos atrevemos a especular que las alteraciones de músculos
esqueléticos en ratones deficientes en macroH2A1 podrían contribuir a su fenotipo
prediabético.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/316789 |
| Date | 17 June 2014 |
| Creators | Posavec, Melanija, 1984- |
| Contributors | Buschbeck, Marcus,, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 191 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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