La formulation des principes actifs (PA) pharmaceutiques à l'état amorphe est une préoccupation majeure actuelle du génie pharmaceutique car elle permet d'améliorer la solubilité des (PA) peu solubles. Son optimisation requiert une parfaite connaissance de la courbe de solubilité du (PA) dans le polymère, de manière à définir le taux maximum de (PA) pouvant être chargé dans le polymère sans risque de recristallisation ultérieure. La détermination de cette courbe de solubilité est cependant extrêmement difficile en raison de la forte viscosité des polymères qui rend les états saturés très difficiles à atteindre. Dans cette thèse, nous présentons une méthode efficace de détermination des courbes de solubilité qui permet de s'affranchir des limitations cinétiques liées à la viscosité. L'idée générale est d'utiliser des dispersions moléculaires et cristallines (DMC) dans lesquelles le (PA) est dispersé dans le polymère, en partie au niveau moléculaire et en partie sous la forme de minuscules cristallites. Cette microstructure particulière augmente considérablement la vitesse de dissolution des cristallites puisque : (1) La dispersion moléculaire a un effet plastifiant qui augmente considérablement la mobilité moléculaire dans la matrice amorphe. (2) La fine dispersion des cristallites réduit fortement les distances sur lesquelles les molécules de PA doivent diffuser pour envahir le polymère. La méthode a été mise au point et testée sur deux (PA) (le sulindac et le paracétamol) et un polymère (le polyvinylpyrrolidon). L'étude des courbes de solubilité nous a par ailleurs permis de préciser le polymorphisme du sulindac et du paracétamol, et en particulier les relations de stabilité des polymorphes étudiés. / The formulation of pharmaceutical active principles (PA) in the amorphous state is a major current concern of pharmaceutical engineering because it improves the solubility of poorly soluble (PA). Its optimization requires a perfect knowledge of the solubility curve of (PA) in the polymer, so as to define the maximum level of (PA) that can be loaded into the polymer without the risk of subsequent recrystallization. The determination of this solubility curve is, however, extremely difficult because of the high viscosity of the polymers which makes the saturated states very difficult to achieve. In this thesis, we present an efficient method for determining solubility curves that allows us to overcome the kinetic limitations related to viscosity. The general idea is to use molecular and crystalline dispersions (MCDs) in which (PA) is dispersed in the polymer, partly at the molecular level and partly in the form of tiny crystallites. This particular microstructure greatly increases the dissolution rate of the crystallites since: (1) Molecular dispersion has a plasticizing effect which greatly increases the molecular mobility in the amorphous matrix. (2) The fine crystallite dispersion strongly reduces the distances over which the API molecules must diffuse to invade the polymer. The method was developed and tested on two (PA) (sulindac and paracetamol) and a polymer (polyvinylpyrrolidon). The study of solubility curves also allowed us to specify the polymorphism of sulindac and paracetamol, and in particular the stability relationships of the polymorphs studied.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019LIL1R039 |
| Date | 25 October 2019 |
| Creators | Latreche, Mansour |
| Contributors | Lille 1, Willart, Jean-François, Hedoux, Alain |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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