Nowadays, the emerging role of amyloid-β peptide (Aβ) oligomers in Alzheimer’s disease (AD) is widely accepted, putting aside the old idea that fibrils are the primary entities responsible for the onset of the disease. Recent studies indeed show that the level of soluble Aβ oligomeric forms better correlates with the progression of the disease than the level of fibrillar forms. <p>Using conditions which yield characteristic Aβ42 oligomers or fibrils, we studied the secondary structure of these species by ATR (attenuated total reflection)-FTIR (Fourier transform infrared) spectroscopy. Whereas fibrillar Aβ was organized in a parallel β-sheet conformation, oligomeric Aβ displayed distinct spectral features attributed to an antiparallel β-sheet structure. Antiparallel β-sheet structure may thus be a structural signature of oligomeric Aβ. Moreover, we noted striking spectral similarities between Aβ oligomers and a bacterial pore-forming protein, OmpF. <p>Apolipoprotein E (apoE) isoforms are strongly linked to Alzheimer’s disease, with the E4 isoform being the most recognized genetic risk factor so far. Nevertheless, the involvement of apoE4 in AD remains confusing. We evaluated the influence of apoE isoforms on Aβ aggregation in vitro. Comparing Aβ controls with Aβ incubated either with the apoE3 or apoE4 isoform, we observed a sharp reduction of the Aβ fibrillar content, whereas the oligomeric content was increased upon incubation with the pathological isoform apoE4. These data suggest that apoE4 binds and blocks Aβ in its oligomeric conformation, inhibiting further formation of less toxic fibrillar forms of Aβ. The enhanced interaction of apoE4 with Aβ oligomers could arise from its reported unique propensity to form a molten globule state, unlike the other isoforms of apoE. While previous studies mostly correlated E4 with fibrils, our data underline a correlation between apoE4 and Aβ oligomers. Our work reconciles apoE4 with the new amyloid cascade hypothesis and brings support to studies whose therapeutic strategy aims at designing inhibitors of the apoE/Aβ interaction./<p>Le rôle central des espèces oligomèriques du peptide amyloïde bêta (Aβ) dans la maladie d’Alzheimer est de plus en plus reconnu actuellement, mettant de côté l’ancien concept selon lequel les espèces fibrillaires sont les entités responsables du développement de la maladie. Des études récentes montrent en effet que le taux d’oligomères semble bien mieux corrélé à la progression de la maladie que le taux de fibrilles.<p>A l’aide de protocoles bien établis permettant de former des oligomères ou des fibrilles d’Aβ42 in vitro, nous avons étudié la structure secondaire de ces espèces par spectroscopie infrarouge en réflexion totale atténuée. Alors que les fibrilles présentaient une conformation en feuillets β parallèles, les oligomères quant à eux, ont révélé des caractéristiques spectrales distinctes, attribuées à du feuillet β antiparallèle. Cette structure en feuillets β antiparallèles pourrait donc représenter une signature structurale typique des espèces oligomèriques d’Aβ. De plus, nous avons observé de frappantes similarités spectrales entre les oligomères d’Aβ et une protéine bactérienne formant des pores, l’OmpF.<p>Les isoformes de l’apolipoprotéine E (apoE) sont fortement impliquées dans la maladie d’Alzheimer et plus particulièrement, l’isoforme E4 qui est actuellement reconnue comme étant le plus important facteur de risque d’origine génétique. Néanmoins, le rôle précis joué par l’apoE4 dans la maladie est encore mal connu. Nous avons étudié l’influence des isoformes de l’apoE sur l’agrégation du peptide amyloïde in vitro. En comparant des échantillons contrôle d’Aβ avec des échantillons incubés en présence d’apoE3 ou d’apoE4, nous avons observé une nette réduction de la quantité de fibrilles ainsi qu’une augmentation concomitante de la proportion d’oligomères lors de l’incubation avec l’isoforme pathologique E4. Ces résultats suggèrent que l’apoE4 interagit avec Aβ et le bloque dans sa conformation oligomèrique, inhibant ainsi le processus d’agrégation et la formation de fibrilles, espèces moins toxiques. Cette plus forte interaction entre l’apoE4 et les oligomères d’Aβ pourrait s’expliquer par la propriété unique de l’apoE4 à former un état intermédiaire ‘molten globule’, ce qui n’est pas le cas des autres isoformes. Tandis que d’anciennes études ont corrélé l’apoE4 principalement avec les fibrilles, nos résultats mettent en évidence un lien entre l’apoE4 et les oligomères d’Aβ, respectivement l’isoforme pathologique et les espèces les plus toxiques du peptide. Ce travail réconcilie donc l’apoE4 avec la nouvelle hypothèse de la « cascade amyloïde » et soutient les études thérapeutiques visant à mettre au point des inhibiteurs spécifiques de l’interaction apoE/Aβ.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished
| Identifer | oai:union.ndltd.org:ulb.ac.be/oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209880 |
| Date | 12 July 2011 |
| Creators | Cerf, Emilie |
| Contributors | Raussens, Vincent, Ruysschaert, Jean Marie, Prévost, Martine, Broersen, Kerensa, Matagne, André, Goormaghtigh, Erik |
| Publisher | Universite Libre de Bruxelles, Université libre de Bruxelles, Faculté des Sciences – Ecole Interfacultaire des Bioingénieurs, Bruxelles |
| Source Sets | Université libre de Bruxelles |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:ulb-repo/semantics/doctoralThesis, info:ulb-repo/semantics/openurl/vlink-dissertation |
| Format | 1 v. (111 p.), No full-text files |
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