Le vieillissement de la population est à l’origine de l’augmentation du nombre de personnes souffrant de démences, dont la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est une maladie neurodégénérative incurable caractérisée par une atteinte progressive des fonctions cognitives, en premier lieu les fonctions mnésiques. Son diagnostic formel repose sur l’examen post-mortem du cerveau des patients. Il est basé sur la présence conjointe de deux lésions caractéristiques: des dépôts extracellulaires majoritairement composés de peptide amyloïde fibrillaire, résultat d’un clivage anormal du précurseur transmembranaire APP, et d’une dégénérescence neurofibrillaire ou pathologie tau, caractérisée par l’accumulation intra-neuronale de protéines tau hyper- et anormalement phosphorylées. Parallèlement à ces deux lésions se développe une réponse neuro-inflammatoire, notamment caractérisée par une augmentation du nombre et de l’activité des cellules microgliales et astrocytaires. Bien que les relations entre la pathologie amyloïde et la mise en place des processus neuro-inflammatoires aient fait l’objet d’intenses investigations, peu d’études se sont intéressés aux liens réciproques existants entre ces processus et la pathologie tau. A travers l’utilisation d’un modèle murin transgénique mimant le versant tau de la MA, la lignée THY-Tau22, un des objectifs de ma thèse a consisté à caractériser les différents aspects de leur réponse neuro-inflammatoire. Ces souris développent une pathologie tau hippocampique progressive associée à des altérations mnésiques. Les études transcriptomiques, biochimiques et histologiques réalisées ont mis en évidence une augmentation progressive de l’expression hippocampique de marqueurs de l’immunité innée mais également adaptative chez les souris THY-Tau22. Nous observons particulièrement l’établissement progressif de réactions microgliales et astrocytaires, une augmentation des niveaux de différentes chimiokines (CCL3, CCL4 et CCL5) conjointement à une infiltration parenchymateuse de lymphocytes T, en l’absence d’altération majeure de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Ces résultats mettent en exergue une corrélation entre le développement de troubles mnésiques et de la pathologie Tau hippocampique d’une part, et la présence d’une réponse neuro-inflammatoire d’autre part. La MA est une maladie multifactorielle dont la survenue est modulée par différents facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les facteurs environnementaux mis en évidence par les études épidémiologiques, la consommation de caféine réduit notablement le risque de développer la MA. La caféine est une substance psychoactive dont les effets sont essentiellement médiés par le blocage des récepteurs adénosinergiques A1 et A2A, ces derniers étant particulièrement décrits pour moduler les processus neuroinflammatoires. Le rôle de ces récepteurs étant mal connus dans le contexte de la MA, et inconnu concernant ses relations à la pathologie Tau, la seconde partie de ma thèse a consisté à évaluer les effets de la caféine mais également d’un blocage spécifique des récepteurs A2A, par des approches génétiques et pharmacologiques, vis-à-vis des altérations comportementales, de la pathologie tau et de la réponse neuro-inflammatoire dans le modèle THY-Tau22. Les résultats obtenus démontrent que la caféine et le blocage spécifique des récepteurs A2A exercent des effets bénéfiques dans ce modèle de Tauopathie, avec une prévention des altérations mnésiques, une réduction de l’hyperphosphorylation de Tau et des effets anti-inflammatoires. Ces modifications sont associées à des effets bénéfiques en terme neurochimique et synaptique. L’ensemble de ces résultats démontrent pour la première fois un effet bénéfique de la caféine et du blocage des récepteurs A2A dans un modèle murin de tauopathie et suggèrent qu’un ciblage thérapeutique de ces récepteurs puisse être d’intérêt dans la MA. / Population ageing is a major risk factor for dementia, the most prevalent being Alzheimer disease (AD). AD is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive cognitive decline, notably impacting memory functions. Its formal diagnosis is based on the post-mortem examination of AD patients’ brains and defined by the combination of two lesions: extracellular deposition of fibrillar amyloid peptide, resulting from the abnormal cleavage of transmembrane APP precursor, and neurofibrillary tangles, characterized by intraneuronal accumulation of hyper- and abnormal phosphorylated tau protein (Tau pathology). Besides these two lesions hallmarks, neuro-inflammatory processes, mainly defined by an increase of the number and the activity of microglial and astroglial cells, are considered as a third pathological component. Although the relationships between amyloid pathology and neuro-inflammatory processes had been the subject of intense investigations, few studies has been achieved with regards to tau pathology. As a first aim of this work, neuro-inflammatory processes associated with Tau pathology has been evaluated using a transgenic mouse model mimicking AD-like Tau pathology, THY-Tau22 strain.. These mice overexpress a mutated human tau protein under the control of a neuronal promoter and progressively hippocampal tau pathology associated to memory decline. Transcriptomic, biochemical and histological evaluations revealed a progressive increase several markers of both innate and adaptive immunity in the hippocampus of THY-Tau22 transgenic mice. We notably observed a progressive rise of microglial and astrogliale reactions, the overproduction of many chemokines (CCL3, CCL4, CCL5) in association with a parenchymatous infiltration of T cells, without major disruption of blood brain barrier (BBB). These results highlight a correlation between the establishments of memory alterations and hippocampal tau pathology on the one hand, and the occurrence of a neuro-inflammatory response on the other hand. AD is a multifactorial disorder whose occurrence depends on different genetic and environmental factors. Among the latter, epidemiological studies have shown that caffeine consumption significantly reduces the risk to develop AD. Caffeine is a psychoactive drug, whose effects are mainly ascribed to the blockade of A1 and A2A adenosinergic receptors, the latter beeing known to modulate neuro-inflammatory processes. The role of A2A receptors in AD is far from understood, and relationship with tau pathology currently unknown. The second part of my PhD aimed at evaluating effects of caffeine but also of a specific A2AR blockade, using genetic and pharmacological means, towards behavioural alterations, tau pathology and neuro-inflammatory processes in THY-Tau22 model. Results obtained demonstrate that caffeine and specific A2AR blockade lead to beneficial effects towards memory dysfunction, tau hyperphosphorylation and hippocampal neuro-inflammation. These improvements are associated with beneficial neurochemical and electrophysiological changes. Theses results demonstrate for the first time a beneficial effect of caffeine and A2A receptor blockade in a mouse model of tauopathy and support that therapeutic targeting of A2A receptors could be of interest in AD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013LIL2S041 |
| Date | 17 December 2013 |
| Creators | Laurent, Cyril |
| Contributors | Lille 2, Blum, David |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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