Les cancers des voies aéro-digestives supérieures, liés à la consommation d'alcool et de tabac mais également à l'HPV-16, ont un pronostic médiocre malgré les traitements actuels. Le développement de nouvelles stratégies innovantes dans des modèles précliniques adaptés est ainsi nécessaire. Nous avons préalablement développé une stratégie vaccinale ADN permettant l'auto-assemblage in vivo de pseudo-particules virales non infectieuses exprimant l'oncoprotéine E7 de l'HPV-16 (pVLP-E7). Nous avons notamment montré que l'injection de pVLP-E7 en intradermique (ID) était capable d'induire de bonnes réponses anti-tumorales dans un modèle murin de cancer obtenu en injectant dans le flanc des cellules d'une lignée exprimant les antigènes E6 et E7 de l'HPV-16, mais qu'il était nécessaire d'ajouter des adjuvants de types agoniste de TLR 7 et 9 dans des tumeurs avancées. Afin de tester de nouvelles voies vaccinales dans un modèle pertinent, nous avons développé un modèle orthotopique intrabuccal présentant des caractéristiques anatomiques et inflammatoires plus proches des cancers observés chez l'homme que le modèle ectopique. Dans ce modèle, nous avons testé une voie vaccinale muqueuse intrajugale qui a montré de meilleures réponses T CD8+ spécifiques en comparaison à la voie ID. Nous avons montré que ce type de vaccination en association à des adjuvants, était efficace dans des tumeurs établies, en lien avec une infiltration intratumorale et ganglionnaire de lymphocytes T CD8+ spécifique, permettant également une protection lors de rechallenge tumoral. Cette stratégie apparaît donc prometteuse dans le traitement de ces cancers fréquemment récidivants. / Head and neck squamous cell cancer (HNSCC) associated with alcohol and tobacco consumption, and recently with human papillomavirus-16 (HPV-16), have bad prognosis despite current therapies. Development of innovative vaccine strategies and adequate pre-clinical tumor models are required to better evaluate HNSCCs. We developed a DNA vaccination that creates non-infectious virus-like particles, which express HPV-16 E7 oncoprotein (pVLP-E7). Results showed that pVLP-E7 induced an E7-specific immune response in vivo and in vitro. Moreover, using an ectopic model of HNSCC that expresses E6/E7 (TC-1), we found that pVLP-E7 intradermic (ID) immunizations induced anti-tumoral responses at early stages. For larger established tumors, pVLP-E7 vaccines were only efficient when administered with TLR-7 and TLR-9 agonists. In an orthotopic model that shares anatomical and inflammatory features with human HNSCC we observed that intra-cheek (IC) infusion of either TC-1 or NR-S1 cells into mice elicited higher numbers of inflammatory infiltrates in the tumor compared to ectopic models. Using this orthotopic IC model, we found that mucosal IC pVLP-E7 vaccination elicited better vaccine-specific CD8+ T-cell responses than ID administration in naive and tumor-bearing mice. Furthermore, pVLP-E7 IC immunizations in combination with TLR agonists led to rejection of established tumors and long-term protection, both of which were associated with E7-specific CD8+ T cell infiltration in tumors and lymph nodes. Our findings demonstrate that pVLP-E7 IC vaccination with adjuvants is efficient against these tumor models and together provides a valuable therapeutic strategy for HNSCCs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA066269 |
| Date | 28 September 2015 |
| Creators | Macedo Gonzales, Rodney |
| Contributors | Paris 6, Lemoine, François, Lescaille-Quere, Géraldine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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