Despite accounting for only a small proportion of all skin cancers, malignant melanoma
displays a serious health risk with increasing incidence and high mortality rate. Fortunately,
advances in the treatment of malignant melanoma now prolong survival and enhance response
and treatment efficacy. Established biomarkers help evaluate disease progression and
facilitate choosing appropriate and individual treatment options. However, the need for easily
accessible and reliable biomarkers is rising to predict patient-specific clinical outcome.
Eosinophil infiltration into the tumor and high peripheral eosinophil counts prior and during
treatment have been associated with better response in patients for various cancer entities,
including melanoma. An analysis of a heterogeneous study cohort reported high serum ECP
levels in non-responders. Hence, eosinophil frequency and serum ECP as a soluble
eosinophil-secreted mediator were suggested as prognostic biomarkers in melanoma. We
examined whether melanoma patients treated with first-line targeted therapy could also benefit
from the effects of eosinophils. In total, 243 blood and serum samples from patients with
advanced melanoma were prospectively and retrospectively collected before and after drug
initiation. To link eosinophil function to improved clinical outcome, soluble serum markers and
peripheral blood counts were used for correlative studies using a homogeneous study cohort.
In addition, functional and phenotypical characterizations provided insights into the expression
profile and activity of freshly isolated eosinophils, including comparisons between patients and
healthy donors.
Our data showed a significant correlation between high pre-treatment blood eosinophil counts
and improved response to targeted therapy and by trend to combinatorial immunotherapy in
patients with metastatic melanoma. In accordance with previous studies our results links
eosinophil blood counts to better response in melanoma patients. High pre-treatment ECP
serum concentration correlated with response to immunotherapy but not to targeted therapy.
Eosinophils from healthy donors and patients showed functional and phenotypical similarities.
Functional assays revealed a strong cytotoxic potential of blood eosinophils towards
melanoma cells in vitro, inducing apoptosis and necrosis. In addition, in vitro cytotoxicity was
an active process of peripheral eosinophils and melanoma cells with bidirectional features and
required close cell-cell interaction. The extent of cytotoxicity was dose-dependent and showed
susceptibility to changes in physical factors like adherence. Importantly, we provide evidence
of an additive tumoricidal function of eosinophils and combinatorial targeted therapy in vitro. In
summary, we give valuable insights into the complex and treatment-dependent role of
eosinophils in melanoma. As a result, our data support the suggestion of eosinophils and their
secreted mediators as potential prognostic biomarkers. It will take additional studies to
examine the molecular mechanisms that underlie our findings. / Obwohl das Maligne Melanom nur einen geringen Anteil aller Hautkrebsarten ausmacht, stellt es ein ernstzunehmendes Gesundheitsrisiko mit steigender Inzidenz und hoher Sterblichkeitsrate dar. Durch Fortschritte in der Behandlung des malignen Melanoms konnten die Überlebenszeit verlängert und das Ansprechen und die Wirksamkeit der Behandlung verbessert werden. Etablierte Biomarker helfen bei der Bewertung des Krankheitsverlaufs und erleichtern die Wahl geeigneter und individueller Behandlungsoptionen. Der Bedarf an leicht zugänglichen und zuverlässigen Biomarkern zur Vorhersage patientenspezifischer klinischer Ergebnisse nimmt zu. Die Infiltration von Eosinophilen in den Tumor und hohe periphere Eosinophilenzahl vor und während der Behandlung wurden mit einem besseren Ansprechen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, einschließlich des Melanoms, in Verbindung gebracht. Eine Analyse einer heterogenen Patientenkohorte berichtete über hohe ECP-Serumspiegel bei Patienten, die nicht auf eine Melanombehandlung ansprechen. Daher wurden periphere Eosinophile im Blut und ECP im Serum, als löslicher, von Eosinophilen sekretierter Mediator, als prognostische Biomarker für das Melanom vorgeschlagen. Wir untersuchten, ob sich die positive Wirkung der peripheren Eosinophilen beim Melanom auf Patienten übertragen lässt, die mit einer zielgerichteten Erstlinientherapie behandelt werden. Insgesamt wurden 243 Blut- und Serumproben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom prospektiv und retrospektiv vor und nach Einleitung einer medikamentösen Behandlung gesammelt. Um die Eosinophilenfunktion mit einem verbesserten klinischen Ergebnis in Verbindung zu bringen, wurden lösliche Serummarker und periphere Blutbilder für korrelative Studien in einer homogenen Studienkohorte analysiert. Darüber hinaus lieferten funktionelle und phänotypische Charakterisierungen Einblicke in das Expressionsprofil und die Aktivität von frisch isolierten Eosinophilen. Vergleiche von Patienten und gesunden Spendern wurden ebenfalls durchgeführt. Unsere Daten zeigten, dass eine hohe prätherapeutische Eosinophilenzahl im Blut zu einer signifikanten Verbesserung des Ansprechens auf eine zielgerichtete Therapie und tendenziell zu einer Verbesserung des Ansprechens auf eine kombinatorische Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom beiträgt. In Übereinstimmung mit bereits publizierten Studien bringen unsere Ergebnisse eine erhöhte Eosinophilenzahl im Blut mit einem besseren Ansprechen bei Melanompatienten in Verbindung. Eine hohe prätherapeutische ECP- Serumkonzentration korrelierte mit dem Ansprechen auf eine Immuntherapie, nicht aber auf eine zielgerichtete Therapie. Eosinophile von gesunden Spendern und Patienten wiesen zudem funktionelle und phänotypische Ähnlichkeiten auf. Außerdem zeigten funktionelle Tests ein starkes zytotoxisches Potenzial von Eosinophilen gegenüber Melanomzellen in vitro. Periphere Eosinophile lösten Apoptose und Nekrose in den Melanomzellen aus. Darüber 3 hinaus war die Zytotoxizität in vitro ein aktiver Prozess zwischen peripheren Eosinophilen und Melanomzellen mit bidirektionalem Einfluss und erforderte eine enge Zell-Zell-Interaktion. Das Ausmaß der Zytotoxizität war dosisabhängig und zeigte eine Anfälligkeit für Veränderungen der physikalischen Faktoren wie der Adhärenz. Wir konnten Beweise für eine additive tumorizide Funktion von Eosinophilen und einer kombinatorischen zielgerichteten Therapie in vitro liefern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit wertvolle Einblicke in die komplexe und behandlungsabhängige Rolle der Eosinophilen beim Melanom bietet. Unsere Daten unterstützen den Vorschlag, Eosinophile und die von ihnen sekretierten Mediatoren als potenzielle prognostische Biomarker zu verwenden. Weitere Studien sind erforderlich, um die molekularen Mechanismen unserer Beobachtungen zu entschlüsseln.
Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:30119 |
Date | January 2023 |
Creators | Wendlinger, Simone Alice |
Source Sets | University of Würzburg |
Language | English |
Detected Language | German |
Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
Format | application/pdf |
Rights | https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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