La recherche sur le cancer s'oriente vers le développement de « stratégies ciblées » comme la vectorisation de composés actifs permettant d'augmenter l'efficacité thérapeutique et de réduire la toxicité du traitement. Dans ce contexte, ces travaux ont été consacrés à la conception de vecteurs peptidiques pour des applications anticancéreuses. Ces systèmes ont été élaborés à partir d'un châssis moléculaire cyclodécapeptidique présentant des propriétés conformationnelles particulières. Deux approches différentes ont été envisagées. La première a consisté à rechercher de nouveaux ligands de récepteurs tumoraux en s'inspirant du domaine de reconnaissance d'un anticorps monoclonal thérapeutique. Dans ce contexte, nous proposons la conception de mime du Rituximab ciblant l'antigène CD20 utilisé dans le traitement des lymphomes Non-Hodkinien. Dans la seconde approche, nous avons développé des vecteurs destinés à des applications d'imagerie tumorale. Pour cela, des châssis multivalents présentant des ligands peptidiques RGD ciblant l'intégrine alpha-v-beta-3 ont été conjugués avec différents agents de détection puis évalués par techniques d'imagerie TEP, IRM et imagerie optique. Dans ces deux stratégies, les systèmes de vecteurs sont constitués d'un domaine de reconnaissance présentant un ou plusieurs ligands, et d'un module effecteur composé d'un élément de détection, le tout assemblé sur le châssis moléculaire. Nous nous sommes donc intéressés à développer des procédures d'assemblages biomoléculaires permettant de moduler les sites d'accrochages du châssis. Pour cela, nous avons mis au point des méthodologies de synthèse originales combinant plusieurs ligations chimiosélectives orthogonales. On démontrera que cette stratégie offre de multiples avantages et permet un assemblage macromoléculaire en une seule étape sans déprotection ni purification intermédiaire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00547615 |
| Date | 29 November 2010 |
| Creators | Galibert, Mathieu |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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